JMT日本医疗——心肌细胞分泌的Wnt5a蛋白与心衰恶化相关②

点击量：2215   日期：2023-09-22 10:31    编辑：JMT日本医疗

由于Wnt5a缺失，压负荷后对机械刺激响应的基因群不增加

为了明确心肌细胞来源Wnt5a加重心衰的机制，利用RNAseq进行了网罗性基因表达分析，在对照组小鼠中，提取了压负荷后增加而Wnt5aCKO小鼠不增加的基因群明确了响应以Nppb或Ankrd1（ankyrin repeat domain1）为代表的机械刺激的基因群在对照组小鼠的压力负荷后增加，而在Wnt5aCKO小鼠中不增加，表明Wnt5a参与了对机械刺激的细胞应答。因此，我们使用对培养心肌细胞施加伸展刺激的实验系统验证了这个假说。对大鼠的培养心肌细胞施加伸展刺激时，Nppb基因的表达亢进，击倒Wnt5a基因时，伸展刺激后的Nppb表达亢进被抑制。

上述结果认为Wnt5a对心肌细胞中的机械刺激的细胞应答是必要的，心肌来源Wnt5a通过心肌细胞的机械刺激接受促进心功能障碍的可能性。

Wnt5a控制YAP的核内转移并响应机械刺激

接着，为了明确其功能根据Wnt5a有无而变化的转印因子，进行了Upstream分析研究表明，通过敲除或击倒Wnt5a，转录因子TEAD1（TEA domain transcription factor1）的功能被抑制，包括施加压力负荷的心脏和施加伸展刺激的培养心肌细胞。由于TEAD1通过转录调控因子YAP的核内转移而被激活，因此在加入了伸展刺激的培养心肌细胞中观察YAP的细胞内定位，在control细胞中，由于伸展刺激而引起YAP的核内转移，而在Wnt5a击倒细胞中，由于伸展刺激而阻碍YAP的核内转移。另外，由伸展刺激引起的Nppb基因的表达亢进被YAP的击倒抑制，相反，由Wnt5a击倒产生的伸展刺激后的Nppb基因表达抑制，通过药理学上引起YAP的核内转移，抑制效果被解除。

上述结果认为，Wnt5a-YAP信号与心肌细胞的机械刺激接受有关。当YAP被蛋白磷酸化酶LATS1/2磷酸化时，核内转移受到阻碍，因此在伸展刺激和Wnt5a信号共存的条件下，LATS1/2的活性降低，引起YAP的核内转移，可以看到对机械刺激的细胞应答在没有Wnt5a信号进入的情况下，认为仅通过伸展刺激不会引起YAP的核内转移，对机械刺激的细胞应答减弱。

期待Wnt5a抑制治疗心衰的新方法的开发

本次研究首次明确：（1）心肌细胞来源的Wnt5a会加重压负荷引起的心衰，（2）Wnt5a-YAP信号参与心肌细胞的机械刺激接受，提示心肌来源的Wnt5a可能通过心肌细胞的机械刺激接受促进心功能障碍。研究小组说：“以本研究的成果为基础，期待开发出以Wnt5a阻碍为基础的新的心衰治疗方法。”

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