JMT日本医疗——使用人工智能设计候选胃酸抑制剂，为药物研发创造新流程②

点击量：1693   日期：2023-10-08 13:07    编辑：JMT日本医疗

在100多个候选化合物中，发现了比基准化合物更强结合的DQ-06

从DQ设计的一百多个候选方案中，从有机化学和结构生物学的角度考虑，适合的方案（与指定的pharmacophore的匹配度、化学合成的难易度、与假定侧链的相互作用、可合成的选择化合物，实际合成化合物，以胃质子泵的活性抑制为指标，调查该化合物的亲和性（结合的强度）。结果发现，第6个合成的化合物（DQ-06）比作为基准的化合物（SCH28080）结合得更紧密。

确认DQ-06与结合口袋的间隙，导入氯原子合成DQ-18并改良成功

为了弄清楚DQ-06实际上是如何与胃质子泵结合的，研究小组使用cryo电子显微镜来“观察”化合物的结合状态。通过设置在大型放射光设施SPring8上的公用电子显微镜，成功地以2.08埃的高分辨率观察了化合物。结果，一方面确认了化合物按照预想的那样结合，另一方面发现了化合物和结合口袋之间有间隙。

通过填补这一间隙，研究人员认为化合物应该能够更紧密地放入口袋，结合得更紧密，因此在DQ-06中加入了一个氯原子（Cl），合成了尺寸稍大的新化合物DQ-18。不出所料，DQ-18能够毫无缝隙地塞进口袋里，结合力也增强了。

有望应用于各种药物目标的“AI×化学×电子显微镜”框架

根据研究结果所得，1）从现有蛋白质结构中筛选出对药物结合重要的部分；2）由AI设计出满足结合重要部分的新化合物；3）从化学的观点中筛选出适当的化合物进行化学合成；4）用低温电子显微镜观察化合物的结合结构；5）进一步改良通过这样的步骤，与胃酸抑制剂的原型化合物SCH28080相比，成功地制备了亲和性近10倍的化合物。

在利用AI的药物设计中，本次报告是以难度较高的膜蛋白为对象，实际合成由AI设计的化合物，通过低温电子显微镜实验确定其结合状态，进而实现基于结构信息的化合物改良的第一个例子。

研究小组表示：“这个框架（AI×化学×电子显微镜）不仅适用于针对胃质子泵的胃酸抑制剂，还适用于其他各种药物靶点，包括很多膜蛋白，据说占了一半以上的药物靶点。”

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