JMT日本医疗——阐明卵巢癌的致癌机制，通过多组分析确定治疗靶点③

点击量：1775   日期：2023-10-09 11:43    编辑：JMT日本医疗

GATA6-DAB2通路失活，RAS信号激活提示上皮间叶转换

 

另一方面，GATA家族的转录因子GATA6的表达量与正常来源组织相比，在前癌病变和浸润癌中降低，由GATA6转录的名为DAB2的蛋白质也同样降低了表达量。GATA6基因和DAB2基因由于H3K27ac的组蛋白修饰降低导致蛋白质表达量降低。DAB2基因是卵巢癌的抑癌基因，被认为是抑制促癌RAS信号的因子。因此，GATA6-DAB2途径的失活导致RAS信号的活性化，被认为是卵巢癌致癌的重要原因。

 

RAS信号的活性与上皮间叶转换有关，这是上皮细胞转换形态并获得浸润功能和转移功能的机制，是重要的致癌机制之一。此次的分析数据也强烈地提示了卵巢癌在早期致癌阶段会发生上皮间叶转换。

 

对上皮间叶转换很重要的钙粘蛋白簇区域，H3K27ac的组蛋白修饰降低

 

因此，确认了在上皮间叶转换重要的钙粘蛋白基因的第16号染色体的钙粘蛋白簇区域的H3K27ac，在高异型度浆液性卵巢癌中，除了复印数减少之外，H3K27ac的组蛋白修饰在大范围内降低。这些分析结果表明，在高异型度浆液性卵巢癌的早期致癌时期，由于AP-1家族和GATA家族通过表观基因组异常的表达异常，发生上皮间叶转换。

 

使用曲美替尼抑制RAS信号，修复表观基因组异常的可能性

 

为了寻找恢复表观基因组异常的治疗方法，研究人员分析了使用RAS信号抑制剂MEK抑制剂（曲美替尼）的致癌模型细胞。结果正如预期的那样，在具有肿瘤形成功能的致癌模型细胞（HTKM）中，与上皮间叶转换有关的CDH1基因的表达量恢复了，除了对JUN基因起拮抗作用的MAF基因之外，GATA6基因和DAB2基因的表达量上升。

 

这些结果表明，通过使用MEK抑制剂抑制RAS信号，可以修复高异型度浆液性卵巢癌的表观基因组异常，这被认为是有助于开发以癌表观基因组为靶点的新治疗方法的见解。

 

期待开发出针对表观基因组异常的新治疗药物

 

此次研究通过多组学分析技术，发现了用传统方法难以鉴定的卵巢癌表观基因组异常及其起因的转录因子的DNA结合异常。这一成果表明，在癌症研究中，将在实验室实施的生物化学方法与利用先进计算机的信息科学技术相结合的有机数据科学具有强大的效果。

 

高异型度浆液性卵巢癌是妇科恶性肿瘤中死亡人数最多的癌种，迫切需要开发对于预后不良的子类型开发有效的治疗方法。该研究通过建立预后不良的卵巢癌的致癌模型细胞，以癌症表观基因组为目标进行多组分析，阐明高异型度浆液性卵巢癌的表观基因组异常的新的致癌机制。

 

研究小组表示：“今后，通过使用MEK抑制剂的个体化医疗，以及以表观基因组异常为目标的新型治疗药物的开发，有望开发出对预后不良的高异型度浆液性卵巢癌的有效治疗方法。”

 

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