JMT日本医疗——阐明卵巢癌的致癌机制，通过多组分析确定治疗靶点②

点击量：5543   日期：2023-10-09 11:42    编辑：JMT日本医疗

建立阶段性致癌模型细胞，实施多组学分析

高异型度浆液性卵巢癌的多数是由输卵管上皮细胞（HTFSEC）引起的癌前病变（输卵管上皮内癌），然后扩散到卵巢表面，由此发展为卵巢癌。研究小组对输卵管分泌上皮细胞进行了阶段性基因导入，建立了同源重组修复途径分子无异常、预后不良亚型高异型度浆液性卵巢癌阶段性致癌模型细胞（H、HT、HTK、HTKA、HTKM），实施了包括网罗性表观基因组分析在内的多基因分析。

在肿瘤形成功能的获得过程中，AP-1家族转录因子活化，GATA家族去活化

RNA-seq分析的结果证实，随着癌基因的导入，致癌模型细胞的性状阶段性地发生变化。进而，作为代表性表基因组分析方法，在能够评价基因组的开放染色质区域的ATAC-seq分析中，与RNA-seq相比，可以更清楚地提取获得肿瘤形成能力的细胞（HTKA，HTKM）的轮廓。这表明，表观基因组分析对于获取准确的细胞信息非常重要。

以ATAC-seq数据为基础，全面评估了转录因子的DNA结合母序的变动，在获得肿瘤形成能力的过程中，发现AP-1家族的转录因子被激活，而GATA家族的转录因子失活。

患者的癌前病变和浸润癌组织中AP-1家族的JUN表达量上升

为了验证这一分析结果，研究小组使用来自卵巢癌患者的样本，比较了输卵管组织（正常来源组织）、癌前病变（输卵管上皮内癌）组织和浸润癌（高异型度浆液性卵巢癌）组织之间的蛋白质表达量。结果显示，与正常来源组织相比，AP-1家族的转录因子JUN的表达量在癌前病变和浸润癌中升高，尤其是癌前病变时，激活型磷酸化JUN （p-JUN）的表达量升高。这表明JUN的表达升高和激活在高异型度浆液性卵巢癌的早期发生阶段具有重要意义。

另外，利用ChIP-seq评估组蛋白H3的第27个赖氨酸（H3K27）乙酰化（H3K27ac）这一组蛋白修饰，该组蛋白是促进基因转录的增强子的标志。研究表明，在非细胞系中JUN的转录确实被激活。

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