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JMT日本医疗——研究阐明防止多发性硬化症复发的重要分子机制②
点击量：2034 日期：2023-10-13 10:10 编辑：JMT日本医疗
验证PLP136-150/PLP139-151诱导的EAE之间的差异
研究小组研究了由两种肽PLP136-150和PLP139-151诱导的EAE的差异。在PLP136-150中，在用诱导控制性T细胞的PLP136-150诱导的EAE恢复后，即使再次尝试用PLP肽诱导EAE，也绝对不会发生EAE。但是在PLP139-151诱导的EAE恢复期，PLP肽接种诱导了强EAE。PLP136-150诱导的EAE不会复发，对EAE的再诱导表现出抵抗性，这表明有强大的免疫控制系统在起作用。
因此，我们着眼于可控性T细胞（Treg）进行了研究。用PLP136-150诱导EAE后，注射具有清除Treg作用的抗CD25抗体，约一周后接种PLP136-150后，成功诱导EAE。这一结果表明，用PLP136-150免疫会强烈诱导控制性T细胞。
PLP136-150能强烈诱导抗原特异性Treg
研究小组进一步确认，PLP136-150容易诱导表达CD69和CD103的Treg，CD69+CD103+Treg具有较强的EAE抑制活性等。然后，由美国研究人员（内布拉斯加大学Jay Reddy教授）提供鉴定抗原特异性Treg的技术试剂（结合PLP肽的MHC class II dextranomer；PLP139-151/I-As dextramer），评估PLP139-151特异性T细胞的数量。用PLP136-150或PLP139-151诱导EAE约1个月后从淋巴结分离淋巴细胞或淋巴细胞进行分析，结果发现用PLP136-150诱导EAE时CD4+CD25+控制性T细胞中的PLP特异性T细胞的数量显著增加，PLP136-150具有较强的诱导抗原特异性Treg的能力。
接着将PLP136-150和PLP139-151的肽量减到原来的十分之一，诱导EAE，发现在这种suboptimal条件下，PLP136-150的EAE诱导功能很强。无论是诱导EAE的抗原特异性T细胞的诱导能力，还是抗原特异性Treg的诱导能力，PLP136-150都优于PLP139-151，推测通过抗原特异性Treg的诱导，EAE的复发将消失。
PLP136-150与MHC class II稳定地结合
研究小组对SJL/J小鼠的主要组织相容性抗原II类分子（MHC class II） I-As分子和PLP肽的结合稳定性进行了分析。通过分子动力学和replica exchange with solute tempering（REST）的数学计量计算，模拟了PLP肽/I-As分子复合物在溶液中的结构变化。分析结果表明，PLP136-150肽在MHC class II的凹槽（MHC groove）中保持稳定的位置，而PLP139-151经常处于从凹槽中弹出的不稳定位置。还证实肽的N末端是在MHC class II的凹槽外突出的残基（flanking residues）。由此，阐明了PLP136-150稳定地结合在I-As上的原理的细节。
PLP136-150通过与SJL小鼠的MHC class II分子I-As稳定结合，发挥了较强的免疫原性。当用PLP136-150致敏SJL小鼠时，脑炎引起性的抗原特异性T细胞也被强烈诱导，但由于优先诱导具有强活性的CD69+CD103+CD25high+CD4+Treg，EAE不再复发，EAE的再诱导也变得困难。相反，如果用不能稳定地与MHC class II结合的肽诱导自身免疫病，则认为疾病会慢性化而难治化。为了合成与MHC class II分子稳定结合的肽，不仅考虑与MHC class II的槽结合的氨基酸，还发现槽外的flanking residues的修饰也很重要。
研究小组表示：“在各种各样的免疫病和恶性肿瘤的多肽医药的开发上，期待这次的知识被活用。在对预防MS的疫苗存在争议的情况下，为了开发安全且有效的肽疗法，我们将继续进行研究。”
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