JMT日本医疗——日本阐明了卵巢癌的致癌机制④

点击量：4981   日期：2023-10-23 10:24    编辑：JMT日本医疗

RAS信号的活性化与上皮间叶转换有关，是上皮细胞转化获得浸润能力、转移能力的机制，是重要的致癌机制之一。这次的分析数据也强烈暗示了在卵巢癌的发病早期阶段发生了上皮间叶转换。

 

因此，确认了含有很多对上皮间叶转换重要的曲美替尼基因的16号染色体的曲美替尼簇区域的H3K27ac，结果发现在高异型度浆液性卵巢癌中，除了复印数减少之外，H3K27ac的组蛋白修饰在大范围内降低（图4a）。这些分析结果表明，在高异型度浆液性卵巢癌的发病早期，通过表观基因组异常的AP-1家族和GATA家族的表达异常，会产生上皮间叶转换。

 

16号染色体曲美替尼簇附近的基因组表基因组分析图

 

为了探索恢复该表基因组异常的治疗方法，研究人员对使用了RAS信号抑制剂MEK抑制剂（Trametinib，Trametinib）的致癌模型细胞进行了分析。正如期待的那样，在具有肿瘤形成能力的致癌模型细胞（HTKM）中，与上皮间叶转换相关的CDH1基因的表达量恢复，除了对JUN基因有拮抗作用的MAF基因之外，GATA6基因和DAB2基因的表达量也上升了。

 

用MEK抑制剂治疗阶段性致癌模型细胞并进行基因表达分析。与作为不死化HFTSEC的HF1相比，在作为肿瘤形成HFTSEC的HF1/TP53/KRAS/MYC（HTKM）中，在致癌过程中基因表达量降低的CDH1、MAF、GATA6、DAB2等基因的表达量通过MEK抑制剂的给药而显著恢复。

 

这些结果表明，通过使用MEK抑制剂抑制RAS信号，可以修复高异型度浆液性卵巢癌的表观基因组异常，这是为开发以癌表观基因组为靶点的新治疗方法做出贡献的见解。

 

今后的期待

 

在本研究中，通过多基因分析技术，可以发现以往方法难以鉴定的卵巢癌的表基因组异常和由此引起的转录因子的DNA结合异常。这一成果表明，在癌症研究中，将实验室实施的生化方法和利用先进计算机的信息科学技术相融合的有机数据科学具有强大的效果。

 

高异型度浆液性卵巢癌是妇科恶性肿瘤中死亡人数最多的癌种，强烈需求开发针对预后不良亚型的有效治疗方法。在本研究中，理研与国立癌症研究中心、岛根大学医学部产科妇科密切合作，建立预后不良卵巢癌的致癌模型细胞，通过以癌症表观基因组为目标进行多基因分析通过高异型度浆液性卵巢癌的表观基因组异常，阐明了新的致癌机制。

 

今后，通过使用MEK抑制剂的个别化医疗和以表基因组异常为目标的新治疗药的开发，可以期待与对预后不良的高异型度浆液性卵巢癌的有效治疗方法的开发相结合。

 

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