JMT日本医疗——日本阐明了卵巢癌的致癌机制③

点击量：1941   日期：2023-10-23 10:20    编辑：JMT日本医疗

为了验证这个分析结果，使用来自卵巢癌患者的标本，在输卵管组织（正常来源组织）和前癌病变（输卵管上皮内癌）组织，浸润癌（高异型度浆液性卵巢癌）组织之间，比较了蛋白质表达量。结果显示，与正常来源组织相比，AP-1家族的转录因子JUN的表达量因前癌病变和浸润癌而上升，特别是在前癌病变中，活化型磷酸化JUN（p-JUN）的表达量上升（图2a）。这表明，在高异型度浆液性卵巢癌发生早期阶段，JUN的表达上升和活化具有重要意义。

 

另外，作为促进基因转录的增强子的标志，使用ChIP-seq评价了作为重要的组蛋白H3的第27个赖氨酸（H3K27）的乙酰化（H3K27ac）的组蛋白修饰，结果表明在卵巢癌细胞株中JUN的转录确实被活性化了（图2b）。

 

AP-1家族转录因子JUN的表达分析图

 

a：免疫组织化学染色后的输卵管组织（正常来源组织）及前癌病变（输卵管上皮内癌）组织（上段）和浸润癌（高异型度浆液性卵巢癌）组织（下段）的显微镜图像。p53是对前癌病变和浸润癌的积极控制（在实验系统中预计明显呈阳性的对照），从发病初期阶段开始，发现肿瘤抑制因子p53被失活的失活型p53（茶色）的过度表达（上段左）。与黑矢尻所示的正常来源组织相比，红矢尻所示的前癌病变组织和浸润癌组织中JUN的表达量（茶色）上升（中央列）。特别是在前癌病变中，活化型磷酸化JUN（p-JUN）的表达量（茶色）上升（上段右）。

 

b：通过ChIP-seq分析描绘了H3K27ac的组元修饰，表明增强子。在患者来源的卵巢癌细胞株中，在JUN的转录开始点附近，增强子活性上升。

 

另一方面，GATA家族的转录因子GATA6的表达量与正常来源组织相比，由于前癌病变和浸润癌而降低，由GATA6转录的名为DAB2的蛋白质也同样降低了表达量（图3a）。GATA6基因和DAB2基因中，H3K27ac的组蛋白修饰降低导致蛋白质表达量降低（图3b）。DAB2基因是卵巢癌的癌症抑制基因，作为抑制癌症促进性RAS信号的因子而闻名。因此，通过GATA6-DAB2途径的失活，RAS信号的活性化，对卵巢癌的致癌有贡献。

 

GATA家族GATA6及其转录产物DAB2的表达分析图

 

a：免疫组织化学染色后的输卵管组织及前癌病变（输卵管上皮内癌）组织（上段）、浸润癌（高异型度浆液性卵巢癌）组织（下段）的显微照片。p53是对前癌病变和浸润癌的积极控制（在实验系统中预计明显呈阳性的对照），从发病初期阶段开始，发现肿瘤抑制因子p53被失活的失活型p53（茶色）的过度表达（上段左）。与黑矢尻所示的正常来源组织相比，红矢尻所示的前癌病变组织和浸润癌组织中GATA6（中央列）和DAB2（右列）的蛋白质表达量（茶色）降低。

 

b：通过ChIP-seq分析描绘了H3K27ac的组元修饰，表明增强子。在患者来源的卵巢癌细胞株中，在GATA6的转录开始点附近，增强子活性降低。

 

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