JMT日本医疗——精神分裂症的行为，与硫化氢和多硫化物的不足相关

点击量：1817   日期：2023-11-27 10:29    编辑：JMT日本医疗

日本国立精神·神经医疗研究中心（NCNP）2023年10月31日宣布，发现脑内硫化氢和多硫化物通过控制神经递质释放参与记忆形成，因其不足而诱发精神分裂症样行为。该研究由该中心精神保健研究所精神药理研究部、山口东京理科大学药学部、武藏野大学药学部、大阪大学医学部、东京大学医科学研究所、理化学研究所等共同研究小组进行。研究成果刊登在《Scientific Reports》在线版上。

 

据悉，硫化氢（H2S）在生物体内生物合成，具有调节神经传递、细胞保护、抗炎等各种活性。脑中主要由3巯基丙酮酸硫转移酶（3MST）生物合成，多硫化物（H2Sn，n>2）也由该酶生物合成。作为H2Sn的靶分子，有报道也与记忆形成的瞬间受体电位离子通道TRPA1相关。

 

但是，到目前为止，没有研究过H2S或H2Sn对神经传递物质的释放控制，以及它们的生产酶或靶分子与记忆形成或精神疾病样行为有关。因此，研究小组使用H2S和H2Sn的生产酶和靶分子的缺损动物进行了研究。

 

在脑细胞和大鼠中在生理浓度的H2S和H2Sn中发现GABA被释放

 

迄今为止，已知毒性水平的H2S会减少脑内神经递质量，但在生物体内水平的作用尚不清楚。这次，在培养液中漂浮的脑细胞中，通过生理浓度的H2S和H2Sn，释放出抑制性传递物质γ-氨基丁酸（GABA）。

 

此外，使用成体大鼠，通过显微分析进行了研究。在该方法中，由于给药局部（埋入脑中的探针的出口）的H2S/H2Sn浓度为注入口浓度的1/50以下，因此以生理浓度的50倍以上研究了给药浓度。结果，GABA、谷氨酸、D-丝氨酸等的释放增加。

 

存储形成需要生物合成H2S或H2Sn“3MST”和靶分子“TRPA1”通道

 

接着，关于记忆形成，研究了3MST和TRPA1信道对被认为是记忆形成模型的海马长期增强（LTP）的影响。3MST缺损大鼠海马切片标本未诱导LTP，补充H2S2恢复LTP诱导。这表明诱导LTP需要3MST生物合成产物H2S2。另一方面，在TRPA1通道缺失的大鼠海马中不诱导LTP，即使补充H2S2也不诱导LTP。这表明H2S2针对TRPA1信道。

 

3MST/TRPA1通道缺损大鼠也未诱导LTP，H2S2补充也未诱导LTP，通过D-丝氨酸补充诱导LTP。这些结果表明，在存储形成中需要生物合成H2S或H2S2的3MST及其靶分子TRPA1通道。

 

H2S/H2S2不足引起精神分裂症样行为的可能性

 

谷氨酸类神经和GABA类神经平衡紊乱被认为与精神分裂症的病态生理有关。D-丝氨酸浓度受GABA受体控制，将L-丝氨酸转化为D-丝氨酸的丝氨酸酶与精神分裂症脆弱性有关。已知在幼年期通过MK-801等NMDA受体拮抗剂给药，在青年期出现认知功能下降和过度活动等精神分裂症样症状。在3MST缺损大鼠中，H2S和H2S2的生物合成降低，谷氨酸和D-丝氨酸的释放也降低，因此可以认为从幼年期开始NMDA受体的活动被抑制。

 

因此，对3MST缺损大鼠和TRPA1通道缺损大鼠给予MK-801，将过度活动与野生型大鼠进行比较。通过给予MK-801，所有大鼠均出现过活动，但在3MST缺损大鼠中，与野生型相比，明显亢进。结果表明，H2S/H2S2不足引起精神分裂症样行为。

 

综上所述，通过3MST生物合成的H2S/H2Sn使神经递质释放亢进，进而激活靶分子TRPA1受体，从而与记忆形成有关，另一方面，认为其不足与精神分裂症样行为有关。

 

期待有助于精神分裂症的诊断和治疗

 

到目前为止，虽然知道H2S/H2Sn引起的神经传递亢进，但该研究首次明确了控制神经传递物质本身的释放。研究小组叙述「H2S/H2Sn与记忆形成有关，进一步确认了其不足与精神分裂症样行为相关，成为精神分裂症等精神疾病的诊断·治疗的契机」。

 

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