JMT日本医疗——抑制癌的远处转移的TKIs，发现通过液滴的新的转移抑制的结构

点击量：4533   日期：2023-11-28 11:28    编辑：JMT日本医疗

日本东北大学2023年11月1日宣布，发现了能强力抑制癌细胞转移的酪氨酸激酶抑制药（TKIs），并对其机理进行了分析。该研究由该大学研究生院药学研究科的野口拓也副教授、关口雄斗博士、岛田龙耶研究生、松泽厚教授等研究小组进行。研究成果刊登在《美国学院纪要（Proceedings of the National Academy of Sciences）》上。

通过液-液相分离形成的分子凝集结构体（液滴）也被称为“无膜的有机”，发现通过在细胞内浓缩特定的蛋白质，能够进行更有效的信号传递，近年来，其结构和功能的分析正在盛行。研究小组最近发现抗癌剂和抗菌药等药剂通过引起作为信号传递分子的p62和NBR1的液-液相分离，促进液滴（p62/NBR1液滴）的形成，对由这些药剂诱导的p62/NBR1液滴的细胞功能进行分析。

Iresa等TKIs促进p62/NBR1液滴，在液滴内cIAP1分解Rac1

研究小组以阐明TKIs诱导的p62/NBR1液滴的功能为目的进行了研究。如吉非替尼、伊马替尼、奥希替尼等通TKIs过刺激脂质体（诱导脂质体应激）促进p62/NBR1液滴的形成。另一方面，如尼洛替尼（特罗凯）、阿昔替尼、帕唑帕尼等TKIs不能促进p62/NBR1液滴的形成。

因此，使用促进p62/NBR1液滴的形成的TKIs（干燥器等），进行p62/NBR1液滴的分析。对吉非替尼诱导的p62/NBR1液滴进行分析表明，p62/NBR1液滴中含有促进癌细胞转移的蛋白质Rac1及其分解酶cIAP1。进而，在p62/NBR1液滴中，发现cIAP1诱导Rac1的分解。结果表明，吉非替尼通过在p62/NBR1液滴中促进Rac1的分解，降低了癌细胞的转移能力。

即使是肺转移模型小鼠，也确认了吉非替尼通过p62/NBR1液滴对转移的抑制作用

另外，当阻碍p62/NBR1液滴的形成时，由于消声器的转移抑制作用消失，因此判明p62/NBR1液滴对于消声器的转移抑制是重要的。并且，通过肺转移模型小鼠的分析，在生物体内也确认了p62/NBR1液滴在吉非替尼的转移抑制作用中的重要性。综上所述，刺激吉非替尼、格里贝克、塔格利索、泰克尔布等脂质体的TKIs，通过经由p62/NBR1液滴的Rac1的分解，阻止癌转移，这是一种全新的机制。

对抗癌剂耐药性、转移风险高的癌症有效的可能性

吉非替尼、格列贝克、塔格利索和泰克尔布分别被用作特异性抑制特定酪氨酸激酶的分子靶向药物用于癌症治疗。本次研究表明，这些TKIs与本来的靶向酪氨酸激酶的抑制完全不同的机制抑制癌细胞的转移。也就是说，这些TKIs不仅可以作为现在的适应，还可以作为抑制多种多样的癌症的远处转移的转移抑制剂而转用。另外，有报告称，通过基因扩增，cIAP1在癌细胞中的表达量增加。cIAP1表达量高的癌细胞，对抗癌剂表现出耐性的情况很多，可以说是转移危险性高的癌症。因此，TKIs的转移抑制作用可能对转移危险性高的癌症有效。研究小组表示：“研究的成果有望与通过p62/NBR1液滴抑制转移这一具有全新理念的创新转移抑制剂的开发相关联。”

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