JMT日本医疗——发现泛自闭症发病机制与基因组的三维结构有关②

点击量：3477   日期：2024-02-21 12:20    编辑：JMT日本医疗

包含ASD相关基因的TAD内的启动子区域的变异与疾病风险显著相关

 

因此，研究小组将目光投向了近年来报道的新型基因调控机制“ERR”。ERR是指当启动子被破坏时，邻近的增强子不仅会离开启动子，还会重新瞄准其他启动子的现象。这将导致属于同一基因组的三维结构（TAD）的其他基因的表达激活。考虑到这一机制，在启动子区域的变异不仅影响直下游的基因，也可能影响同一TAD内其他基因的表达。

 

基于这一观点，研究小组利用人背外侧前额皮质的TAD分区，将启动子区域的大脑变异根据变异存在的TAD中是否包含ASD相关基因进行分类，并分析这些突变所表示的优势比。结果表明，含有ASD相关基因的TAD中存在的启动子区域潜伏期变异与疾病风险显著相关，其他启动子区域潜伏期变异没有显著相关。

 

ASD患者特异性在启动子区域识别156处聚集了变异的TAD

 

接下来，研究人员分析了ASD患者特异性的在启动子区域聚集的变异TAD，以探索是否存在与ASD特别相关的TAD。结果，在未校正多重检验的基准下识别出具有显著性的154个TAD，以及在校正多重检验后仍具有显著性的两个TAD。研究人员利用先前的全基因组关联分析（GWAS）数据，统计评估了总共156个TAD的启动子区域是否聚集了与ASD风险相关的常见单核苷酸多态性（SNP）（群体频率1%以上的变异）。结果显示，在156个TAD中发现了显著的ASD相关SNP聚集，而在其他TAD中没有这种聚集。该结果表明，特定TAD中的启动子区域在de novo变异和SNP的ASD风险中都很重要，在遗传学上，性质不同的SNP和de novo变异在该区域具有综合的疾病风险可能。

 

从患者身上鉴定出的变异，TAD外ASD /神经发育相关基因的表达也发生了变化

 

最后，为了调查ASD患者鉴定出的启动子区域的变异是否实际影响TAD内的基因表达，使用人类iPS细胞进行了变异导入实验。在染色体7号的启动子区域导入可通过CRISPR/Cas9系统导入的基因组变异，并通过RNA-seq分析基因表达。

 

结果显示，在启动子区域中，基因变异的直下游两个基因（HNRNPA2B1和CBX3）的表达显著升高，同一TAD中的ASD相关基因NFE2L3的表达显著降低。此外，不仅是TAD内的基因，TAD外的许多基因的表达也引起了变动，其中与ASD相关的基因和与神经发育相关的基因显著地多。

 

一个碱基的变异改变多个ASD相关基因群的表达，期待开发高效的遗传疗法

 

总结一下这次研究的成果：

 

（1）由于de novo变异，启动子受到伤害时，与增强子的结合发生变化；

（2）结果，与相同TAD内的变异不同位置的ASD相关基因的表达发生变化；

（3）同一TAD中ASD相关基因的表达变化下游的基因组中不同位置的多个ASD相关基因的表达也发生变化；

（4）结果导致ASD风险上升，这一系列现象可以用基因组的“蝴蝶效应”来形容。

 

此外，对IPS细胞的突变导入实验表明，仅一个碱基的突变不仅可以引起邻近基因的表达变化，而且还可以诱发许多ASD相关基因群的表达变化，并且有望导致靶向这些突变的高效遗传治疗方法的发展。

 

研究小组表示：“作为ASD的de novo变异研究，此次研究分析了世界上最大规模的5044个家族，为了获得更确切和深刻的见解，还需要对更多的家族和患者进行基因组分析。我们期待推进这样的研究，将基因组分析的知识与病理理解联系起来，从病理理解拓展到开发新的诊断、治疗、预防方法。”

 

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