JMT日本医疗——发现泛自闭症发病机制与基因组的三维结构有关①

点击量：2956   日期：2024-02-21 12:18    编辑：JMT日本医疗

ASD患者中启动子区域的de novo变异较多，发病详细情况不明

 

理化学研究所于1月27日宣布，利用世界上最大规模的泛自闭症（ASD）家族基因序列数据，对新生的变异“de novo变异”进行了全面解析。研究结果表明，在基因上游控制其表达的“启动子区域”的de novo变异，会导致基因组三维结构（TAD）内的相互作用变化导致基因表达异常，从而对疾病风险造成影响。

 

该研究是由该研究所脑神经科学研究中心分子精神病理研究小组的中村匠研究员、技术人员上田顺子、水野翔太特别研究员、高田笃组长等人组成的研究小组进行的。研究成果在线发表在《Cell Genomics》上。

 

ASD是一组神经发展障碍，主要症状为社会性沟通问题和有限的行为、兴趣、活动。最近美国的流行病学调查显示，大约2%的儿童被诊断为ASD。ASD是一种与遗传因素密切相关的疾病，大多数患者都是由多种基因变异复杂组合而成。

 

在遗传基因变异中，新生的变异（de novo变异）可以检测到患者本人，但不能检测到其父母，因为在进化过程中几乎不受自然选择，所以与发病有很大关系。

 

此前对患者的de novo变异研究显示，ASD患者不仅在蛋白质编码区域，在控制基因表达的区域（启动子区域）也存在de novo变异。但是，这种变异与发病相关的具体机制还不清楚。

 

5044个家族的全基因组数据

 

研究小组除了已报道的1902个家系之外，还使用Simons Powering Autism Research（SPARK）公开的3142个家系的全部基因组数据分析了de novo变异，挑战了在启动子区域的de novo变异对疾病风险的作用机制。对3142个家族进行了de novo变异分析，结果与之前的研究结果相同，ASD患者与未患病的兄弟姐妹在代诺子变异的发生频率上整体上没有差异。

 

ASD相关基因的启动子区域的变异与风险无关

 

众所周知，启动子通过与增强子靠近并相互作用，控制启动子正下方基因的表达。因此，启动子区域de novo变异很有可能影响直下游的基因表达，并且可以推测，位于与ASD相关基因上游的启动子区域的de novo变异与ASD风险特别密切相关。

 

因此，从登记有可能与ASD相关的基因的数据库SFARI gene中，选择被认为关联性特别强的基因作为ASD相关基因，并通过优势比来确定位于其上游的启动子区域的de novo变异是否与ASD风险有统计学上的显著关联。然而，与预期相反，ASD相关基因群的上游启动子区域的de novo变异与风险没有显著关联。这一结果表明，启动子区域的变异和ASD风险之间的关联不能仅用对直下游基因表达的影响来解释，可能存在不同的机制。

 

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