JMT日本医疗——发现涉及糖酵解系统的三阴性乳腺癌耐药新机制①

点击量：2594   日期：2024-03-04 10:21    编辑：JMT日本医疗

日本庆应义塾大学于2024年2月22日宣布发现了乳腺癌细胞对化疗产生耐药性的新机制。这项研究由庆应义塾大学医学部医学化学系讲师山本幸弘博士、医学部外科学系（普通外科和消化内科）讲师林田聪博士和中央实验动物研究所所长须松诚博士（该大学名誉教授）领导的研究小组进行。研究成果发表在《癌症研究》网络版上。

众所周知，癌细胞会产生有利于生存的代谢物，以资助其旺盛的增殖能力。它们的另一个特点是抗压。随着抗癌药物的不断使用，癌细胞会通过各种途径获得抗药性，这是癌症治疗的一大障碍。例如，有一种三阴性乳腺癌，由于获得抗药性，复发率高，治疗效果差，往往对紫杉醇这种抗癌药物产生抗药性。对抗癌药物产生抗药性的机制多种多样，但目前已知的是，在癌细胞中存在着一连串的化学反应，涉及能量的产生和细胞 “物质”的制造，癌细胞可以成功地调节这些途径，以有利于自身的生长。然而，其中的许多机制仍不清楚。因此，研究小组首先重点研究了对三阴型癌症抗癌药物紫杉醇敏感性不同的细胞系，并比较了它们的代谢特性。

抗紫杉醇细胞中的葡萄糖是通过丝氨酸生物合成途径代谢的

众所周知，癌细胞比正常细胞吸收更多的葡萄糖，并通过糖酵解途径将其转化为乳酸，以产生 ATP 作为能量来源。为了支持这种快速的细胞增殖，需要大量的 "材料 "来构建细胞，如核酸（DNA 和 RNA 的材料）、氨基酸和脂质（细胞膜的原材料）。合成这些 "材料 "的许多途径都是从糖酵解系统分支出来的。 为了弄清葡萄糖是如何被利用的，研究小组将用稳定同位素标记的葡萄糖放入对紫杉醇敏感性不同的两种乳腺癌细胞中，并利用质谱技术测量了葡萄糖的代谢情况。结果显示，在耐药细胞中，吸收的葡萄糖通过丝氨酸生物合成途径（糖酵解途径的一个分支）在核酸合成和脂肪酸合成途径中进行代谢。

在紫杉醇耐药菌株中发现了三种甲基化水平较高的代谢酶

为了试图阐明向丝氨酸生物合成途径转换的机制，研究人员通过比较从几种三阴性乳腺癌细胞系中提取的乳腺癌细胞系，检测了代谢酶的表达及其翻译后修饰状态。结果显示，对紫杉醇耐药的乳腺癌细胞表达了在糖酵解途径的一系列反应中起重要作用的 PFKFB3（磷酸果糖激酶/果糖双磷酸酶 3）和 PKM2（丙酮酸激酶 M2），以及 PHGDH（3-磷酸甘油酸-3-磷酸甘油酯）。（3-磷酸甘油酸脱氢酶）被发现高度甲基化和修饰。

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