JMT日本医疗——发现涉及糖酵解系统的三阴性乳腺癌耐药新机制②

点击量：3376   日期：2024-03-04 10:22    编辑：JMT日本医疗

这三种酶存在或不存在甲基化修饰，就像代谢途径转换中的一个“开关”

甲基化激活了 PFKFB3 和 PHGDH 的酶活性，而 PKM2 则相反地降低了其活性。这三种酶的甲基化受精氨酸甲基转移酶 PRMT1（蛋白精氨酸甲基转移酶 1）的调控，PRMT1 基因被破坏的耐药细胞对紫杉醇的耐药性被解除。这些研究结果表明，三种代谢酶的甲基化修饰存在与否，在代谢途径转换中起着 "开关 "的作用，使细胞对紫杉醇产生抗药性。

在接受术前化疗的患者细胞中进行比较，非化疗组中甲基化类型酶的核定位比例更高。

利用实际三阴性乳腺癌患者术前组织诊断所用样本，尝试通过成像代谢组学检测组织切片上代谢物的分布，并通过免疫染色法测定上述代谢酶的甲基化程度。结果显示，参与脂肪酸合成和降解的代谢物在癌细胞聚集体中聚集，而上述三种酶（PFKFB3、PKM2 和 PHGDH）的甲基化形式在癌细胞核中染色。此外，对五例术前化疗病理完全反应（pCR）患者样本和四例术前化疗未完全反应（non-CR）患者样本进行的染色比较显示，未完全反应患者的甲基化形式酶的核定位百分比明显更高。 在非CR患者中，PRMT1的甲基化率明显更高。

在动物实验中，缺失调节三种代谢酶的 PRMT1 可恢复紫杉醇的抗肿瘤作用。

此外，在紫杉醇耐药乳腺癌小鼠肿瘤移植实验中，与对照组（耐药株）相比，PRMT1 缺陷细胞（三种酶的甲基化不发生）恢复了紫杉醇的肿瘤消退效果。

这些结果表明，三种代谢酶的甲基化是紫杉醇是否存在耐药性的指标，人为抑制甲基化修饰可恢复紫杉醇的肿瘤缩小效果。

紫杉醇与脂肪酸代谢抑制剂和甲基转移酶抑制剂联用可能会打破耐药性

本研究揭示的通过蛋白质甲基化修饰进行代谢途径转换的现象表明，三阴性乳腺癌细胞耐药性获得机制的一部分是由于丝氨酸生物合成途径的激活而维持了脂肪酸的合成能力。今后，如果能在术前检测中对代谢酶的甲基化状态进行初步调查，就有可能做出定性诊断，预测癌症的分级和对化疗的反应。此外，研究人员还提出，紫杉醇与脂肪酸代谢抑制剂或甲基转移酶抑制剂联合用药可增强单药的稀释效果，并打破耐药性。该研究小组说：“我们希望进一步发展我们的研究成果，开发出专注于代谢特征差异的新型癌症疗法，从而克服传统癌症疗法的局限性。”

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