JMT日本医疗——阐明了受精后立即去除父系线粒体的部分机制

点击量：4786   日期：2024-03-11 11:03    编辑：JMT日本医疗

2024年2月19日，日本群马大学宣布发现了受精后即时检测父系线粒体进入并降解和消除它们的部分机制。这项研究是由该大学生物调节研究所的佐佐木泰子助理教授、栉田康晴研究员、佐藤美由纪教授和佐藤健教授，以及德岛大学高级酶研究所 Setsuro Fujii 纪念医学科学中心的小坂秀隆教授领导的研究小组进行的。 研究成果发表在《自然-通讯》（Nature Communications）上。

 

构成人体的细胞内存在名为线粒体的细胞器。 包括人类在内的大多数真核生物都有这些线粒体，它们为细胞提供能量。 众所周知，当线粒体功能下降时，它们就无法提供能量，从而导致心脏、骨骼肌和大脑等对能量供应至关重要的器官出现异常，并引发严重疾病（线粒体疾病）。

 

线粒体也有自己的 DNA，即线粒体DNA，与细胞核分开。 线粒体 DNA 包含许多产生能量的基因，这些基因需要正确地代代相传。 另一方面，线粒体 DNA 的遗传方式与核 DNA 不同，核 DNA 长期以来一直只遗传自父母一方（主要是母亲）。 这种现象被称为 "母性（单亲）遗传"，是大多数真核生物的共同特征。 然而，尽管受精时存在卵子和精子来源的线粒体，但为什么只有精子来源的线粒体的 DNA 被消除，而线粒体 DNA 只从母体遗传，许多问题仍未得到解答。

 

ALLO-1 和 IKKE-1 蛋白的功能分析--它们是选择性消除父系细胞器所必需的蛋白质

2011 年，研究小组利用线虫 C. elegans 发现，受精卵中的父系线粒体会被一种叫做自噬的机制选择性地吃掉并从细胞中清除。 由于这种自噬选择性地消除了精子来源的父系细胞器，这种现象被命名为 "allophagy"，即非自身（异体）细胞器的自噬。 此外，2018 年，他们还发现蛋白质 ALLO-1 和 IKKE-1 是这种异噬的重要因子。

 

在本研究中，研究人员盐焗究了ALLO-1和IKKE-1在选择性降解和清除父系线粒体中的作用。 首先，对 ALLO-1 的分析表明，ALLO- 从一个基因中产生两种蛋白质，即 ALLO-1a 和 ALLO-1b。 这两种蛋白质的序列几乎完全相同，只有最后一个短序列不同。 然而，尽管存在细微差别，ALLO-1a 和 ALLO-1b 的作用却不同，ALLO-1b 主要负责父系线粒体降解。

 

ALLO-1b 可在受精后 30 秒内识别父系线粒体，并在 IKKE-1 参与后积累。

 

那么，ALLO-1b 是如何以及何时降解父系线粒体的呢？为了回答这个问题，研究小组拍摄了线虫受精过程的实时动态图像。结果，他们成功捕捉到了 ALLO-1b 是如何识别父系线粒体并在受精后 30 秒内迅速组装成父系线粒体的。

 

他们还发现，如果缺少 IKKE-1 基因，ALLO-1b 的组装能力就会减弱，自噬作用也不会正常发生。换句话说，他们发现 ALLO-1b 首先能识别父系线粒体，而在 IKKE-1 的作用下，一定水平的 ALLO-1b 聚集在父系线粒体周围对自噬的启动至关重要。区分父系线粒体的机制，表明与线粒体清除缺陷有相似之处。

 

这项研究提供了父系线粒体侵入受精卵时发生反应的细节。线粒体DNA的母系遗传是包括人类在内的许多生物体的常见现象，但其机制在很大程度上仍不为人所知。研究小组发现，父系线粒体一进入受精卵就会被ALLO-1识别，这表明父系线粒体的标记方式与母系线粒体有所不同。未来对这些父系线粒体与其他父系线粒体的区别标记进行分析，有望深入了解母系遗传的机制。值得注意的是，IKKE-1 是一种类似于 TBK1/IKKε 的蛋白质，在人类和其他哺乳动物中，TBK1/IKKε 在自噬过程中清除功能失调的缺陷线粒体。因此，自噬清除父系线粒体的机制很可能与哺乳动物清除缺陷线粒体的机制相似。这项研究有望揭示线粒体缺陷清除的机制，线粒体缺陷不仅是母体遗传的，也会导致人类的疾病和衰老。

 

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