JMT日本医疗——发现有效克服表皮生长因子受体突变阳性肺癌耐药性的候选疗法③

点击量：1085   日期：2024-03-14 11:01    编辑：JMT日本医疗

有可能被第四代表皮生长因子受体抑制剂 BI-4020 克服

为了寻找能克服这种耐药突变体的药物，研究人员利用表达表皮生长因子受体活化突变 + T790M + C797S + L718M 突变体的 Ba/F3 细胞进行了抑制剂筛选，重点筛选表皮生长因子受体抑制剂。结果表明，细胞对具有大环结构的第四代表皮生长因子受体抑制剂 BI-4020 高度敏感，同时使用抗表皮生长因子受体抗体可进一步增强其抑制活性。这些结果在动物实验中得到了验证，BI-4020 与抗表皮生长因子受体（EGFR）抗体联用可产生很高的抗肿瘤效果。

BI-4020 不仅对表皮生长因子受体活化突变体 + T790M + C797S + L718M 突变体，而且对表皮生长因子受体活化突变体（如 del19 和 L858R）、表皮生长因子受体活化突变体 + C797S 突变体和表皮生长因子受体活化突变体 + T790M + C797S 突变体表达细胞都有很高的抑制活性。对表皮生长因子受体激活突变体和表皮生长因子受体激活突变体 + C797S 突变体细胞的抑制活性也很高。另一方面，它对一种低频出现的表皮生长因子受体活化突变（EGFR-L747P）没有显示出足够的抑制活性。

为了验证 BI-4020 对表皮生长因子受体突变表达细胞的生长抑制活性是否是由于直接抑制表皮生长因子受体所致，我们与 CarnaBio 合作合成了表皮生长因子受体抗性复制突变体的纯化激酶，并通过体外激酶试验测试了其抑制活性。

结果显示，BI-4020 在低至几 nM 的浓度下就能抑制表皮生长因子受体的抗复制突变体，而抑制 L747P 和 S768I 激活突变体则需要几百 nM 的浓度。

此外，他们还与京都大学的Yasushi Okuno博士及其同事合作，利用超级计算机Fugaku进行了分子动力学模拟，以估计BI-4020如何与表皮生长因子受体突变体结合。结果，他们成功地估算出了BI-4020结合模式的细节，以及表皮生长因子受体蛋白中对结合起重要作用的氨基酸残基。

该研究小组表示，这项研究表明，利用BI-4020（一种具有大环结构的表皮生长因子受体抑制剂）作为一种治疗策略，有可能克服未来可能出现的“终极耐药突变体”。

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