JMT日本医疗——发现有效克服表皮生长因子受体突变阳性肺癌耐药性的候选疗法②

点击量：3235   日期：2024-03-14 11:00    编辑：JMT日本医疗

该研究首先通过基因转移测试了布格替尼与多种抗表皮生长因子受体抗体（西妥昔单抗：Erbitux(R)、帕尼单抗：Vectibix(R)、奈替单抗：Portraza(R)）联用的有效性，研究了表皮生长因子受体激活突变 + C797S 和表皮生长因子受体激活突变 + T790M + C797S 的肺癌细胞系。此外，还使用通过皮下移植这些耐药突变转染癌细胞而产生的载体癌小鼠模型进行了动物实验。结果表明，细胞系和动物实验均显示，布格替尼与任一种抗 EGFR 抗体联合治疗具有很高的抗肿瘤疗效。

验证了布格替尼与突变体的结合方式，并确定了有助于结合的氨基酸残基

接下来，我们与理化学研究所的Mikako Shiromizu博士及其同事合作，进行了晶体结构分析，以阐明布格替尼如何与表皮生长因子受体-T790M+C797S突变体结合。

结果发现，brigtinib 只与表皮生长因子受体-T790M+C797S 突变体异二聚体中的一个结合。此外，布格替尼通过与L718、L792和F723等氨基酸残基的相互作用紧密结合，这些氨基酸残基有助于布格替尼的结合。

表皮生长因子受体活化突变 + T790M + C797S + L718M 突变体，对表皮生长因子受体抑制剂耐药

为了进一步预测哪些突变会对brigtinib联合疗法产生耐药性，将EGFR活化突变+ T790M + C797S基因转染到以IL-3依赖方式增殖的小鼠祖先B淋巴细胞（Ba/F3细胞系）中。并对其进行了 N-乙基-N-亚硝基脲（ENU）诱变筛选。

结果显示，除了表皮生长因子受体（EGFR）激活突变+T790M+C797S重复突变外，其他突变也会诱导布格替尼耐药，如L718和G796突变，这些突变已被报道为临床上的奥希替尼耐药突变。已发现的表皮生长因子受体活化突变 + T790M + C797S + L718M 突变体对所有现有临床批准的表皮生长因子受体抑制剂均有耐药性。

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