JMT日本医疗——发现有效克服表皮生长因子受体突变阳性肺癌耐药性的候选疗法①

点击量：1736   日期：2024-03-13 11:39    编辑：JMT日本医疗

美国癌症研究所（Institute of Cancer Research）于2024年2月26日宣布，动物实验证实，对于奥西美替尼耐药的表皮生长因子受体突变（EGFR-T790M+C797S）肺癌细胞，布格替尼和抗表皮生长因子受体（EGFR）抗体联合疗法具有潜在益处。这项研究由癌症研究所癌症化疗中心基础研究部主任片山良平博士、癌症研究所医院呼吸内科主任内堀健博士和东京大学研究生院前沿科学研究科博士生铃木舞博士领导的研究小组进行。研究成果发表在《npj Precision Oncology》杂志上。

在日本，30-40%的非小细胞肺癌患者存在表皮生长因子受体激活突变。其中约 90% 的患者在表皮生长因子受体活性的激酶区内存在 del19 或 L858R 突变。在其余约 10%的患者中，外显子 20 插入突变和 G719X、L747P 和 S768I 等突变的发现频率较低。这些突变以配体无关的方式永久性激活表皮生长因子受体，并导致肿瘤发生，因此分子靶向表皮生长因子受体抑制剂显示出很高的抗肿瘤疗效。

迄今为止，第一代吉非替尼（Iressa(R)）、厄洛替尼（Tarceva(R)）以及第二代阿法替尼（Geotrif(R)）和达科米替尼（Vidinpro(R)）已被用作一线药物。然而，由于T790M突变的出现，50%-70%的患者在几年内会产生耐药性。 第三代奥西替尼（Tagrisso(R)）就是为克服T790M耐药突变而开发的，并已显示出较高的应答率。此外，即使从一线治疗开始使用奥希替尼，也能观察到持续和较高的抗肿瘤疗效，目前奥希替尼也被用作一线治疗。然而，约有 10-20% 的患者在接受奥希替尼治疗后出现 C797S 耐药突变，并经常在几年内复发。特别是在对第一代和第二代表皮生长因子受体抑制剂耐药期间出现T790M突变并接受奥希替尼治疗后，EGFR-T790M+C797S重复突变会对现有的所有EGFR抑制剂产生耐药性，这一直是个难题。

在细胞系和动物实验中证实了“brigtinib + 抗 EGFR 抗体组合”的疗效

研究小组此前曾发现，临床上可用的ALK抑制剂布格替尼与抗表皮生长因子受体（EGFR）抗体联用可有效抑制表皮生长因子受体-T790M+C797S突变。基于这些结果，在奥希替尼耐药、表皮生长因子受体-C797S突变阳性患者中启动了布格替尼联合抗表皮生长因子受体抗体的临床试验。然而，人们担心这种布瑞替尼联合疗法可能会出现耐药突变。

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