JMT日本医疗——泛自闭症模型Kmt2c变异小鼠，使用LSD1抑制剂部分恢复②

点击量：1408   日期：2024-04-08 13:30    编辑：JMT日本医疗

建立的Kmt2c异型变异老鼠，对社会性和突然环境变化的灵活性下降

研究小组通过基因编辑技术CRISPR/Cas9系统，建立了KMT2C异构变异小鼠，再现了ASD患者中显著的KMT2C异构缺失。首先，为了评估该变异小鼠是否适合作为ASD模型小鼠，对其进行了多项普通行为测试，观察Kmt2c变异小鼠的行为变化。

结果显示，Kmt2c变异小鼠在评估小鼠社会性的三室社会性试验中表现显著。在该试验中，通常情况下，野生小鼠在未知小鼠所在的笼子附近停留的时间明显比在空笼子附近停留的时间长，这表明小鼠具有社会性。但是，Kmt2c变异小鼠的停留时间并没有出现偏差，这表明小鼠的社交能力较差。此外，利用知识分子笼评估老鼠的灵活性时，发现了显著的行为变化。在这个行为测试中，让老鼠只喝四个角落的饮水杯中的一个，然后每天在可以喝水的角落对角线上有规律地移动，评估老鼠对这种状况变化的反应。Kmt2c变异小鼠在改变饮水角往返对角线的那天，即改变移动规则的那天，在前一天可以饮水的角落停留的时间明显比野生小鼠长。这一结果表明，Kmt2c基因突变小鼠在面对环境突然变化时的灵活性较差。

社交能力和灵活性低下是ASD患者的特征性表现型。建立的Kmt2c变异小鼠满足了作为ASD研究模型小鼠的妥当性，认为以该小鼠为对象的病理研究是有效的。

变异小鼠中表达上升的基因群，已知与ASD相关的基因重复

因此，研究小组的目标是阐明预测与Kmt2c变异小鼠表现出的ASD样行为有关的分子机制。由于KMT2C蛋白质控制的H3K4的甲基化与信使RNA （mRNA）的转录活性有关，因此在KMT2C变异小鼠中也发生了广泛的基因转录控制变化的假设，从出生11周的成年小鼠的前脑样本中提取全部mRNA为对象，通过RNA测序（RNA-seq）进行转录组分析。

结果，在Kmt2c变异小鼠的大脑中，鉴定出了具有统计学意义的显著表达上升或下降的基因群。针对鉴定出的表达变动基因群，调查其与已知的ASD遗传风险的重叠情况，发现变异小鼠中表达显著上升的基因群与有力的ASD相关基因以超出偶然的概率重叠。此外，通过ASD的基因组广谱相关分析（GWAS）数据推定的与ASD风险有关的基因组区域、ASD患者死后脑中的表达变动基因群等也显著地聚集在Kmt2c变异小鼠中表达上升的基因群中。此外，提示与ASD相关的突触功能相关基因群等也出现了上升。研究显示，这种可能与ASD相关的已知遗传风险的提高可能有助于KMT2C的杂合缺失导致ASD病态。

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