JMT日本医疗——泛自闭症模型Kmt2c变异小鼠，使用LSD1抑制剂部分恢复③

点击量：3713   日期：2024-04-09 11:39    编辑：JMT日本医疗

放射状胶质细胞和未成熟的神经细胞等的表达变动基因数显著增加·ASD风险聚集

 

研究小组考虑到ASD是一种神经发育障碍，从幼年期即发育初期就开始出现症状，分析了出生4天龄的老鼠大脑中的转录组变化。研究小组为了获取更高分辨率的基因表达信息，利用理研开发的转录组分析方法Quartz-Seq2进行1细胞RNA测序（单细胞RNA-seq）。鉴定了各细胞集群中Kmt2c变异小鼠的表达变化基因。对于识别出的各簇的表达变化基因群，通过成体小鼠的RNA-seq分析获得ASD遗传风险的集成度，以及表达变化基因的观测数与期望值之间的偏离度，并以此为基础识别出的细胞。进行了集群的排名。结果显示，放射状胶质细胞和未成熟的神经细胞等显示出较高的等级，在神经系统分化比较初期的细胞群中，发现变化基因数量显著增加，ASD风险聚集。

 

这一结果表明，Kmt2c的杂合缺损的影响产生于神经系统分化的早期阶段，这种早期阶段的影响可能与病态有关。另一方面，在Kmt2c变异小鼠身上并没有观察到特定种类的细胞显著增减。

 

使用LSD1抑制剂，恢复社交能力低下，80%以上的表达变化基因发生反方向变化

 

最后，为了探索治疗干预的可能性，研究小组探讨了Kmt2c变异小鼠的ASD样行为能否通过药物注射实验得到改善。

 

在这个实验中，对KMT2C变异的老鼠注射了组蛋白去甲基化酶LSD1的抑制剂，期望能够消除因KMT2C缺失而产生的影响。KMT2C具有赋予组蛋白甲基的功能。给Kmt2c变异小鼠饮水4周，并对其进行各种行为试验，发现变异小鼠的社交能力低下，这是一种对LSD1有抑制效果的药物。研究发现，注射药物的变异小鼠恢复了正常，Kmt2c变异小鼠的ASD样行为得到了部分改善。

 

为了明确鉴定出的治疗效果的分子机制，我们从野生型小鼠、未注射药物的Kmt2c变异小鼠、注射药物的Kmt2c变异小鼠三组中摘除了大脑样本，再次使用RNA-seq进行了转录组分析。结果发现，在未注射药物的Kmt2c变异小鼠中，427个基因的表达有显著变化，其中377个（88.3%）基因因注射药物而呈现出相反方向的表达变化。也就是说，在Kmt2c变异小鼠中表现上升的基因由于药物的注射而表现下降，在Kmt2c变异小鼠中表现下降的基因由于药物而表现上升。

 

因此，本次研究着眼于的LSD1抑制剂Vafidemstat，对Kmt2c变异小鼠的部分ASD样行为和转录组变化具有改善效果。

 

LSD1抑制剂有望对显示ASD以外组蛋白修饰变化的精神神经疾病产生治疗效果

 

此次研究将对理解ASD病态及开发治疗方法做出巨大贡献。另外，KMT2C参与的H3K4的甲基化对大脑功能和发育十分重要，KMT2C变异小鼠也可以应用于以理解这些为目标的基础研究。

 

关于对Kmt2c变异小鼠显示出治疗效果的LSD1抑制剂，同样是控制H3K4甲基化的精神分裂症相关基因Setd1a的变异小鼠，以及组蛋白修饰显示变化的其他ASD模型小鼠。考虑到对行为变化的治疗效果的报告，对包括ASD在内的部分精神神经疾病患者的治疗效果值得期待。研究小组表示：“本次研究中使用的Vafidemstat已经进入了第2期临床试验，虽然还需要进一步验证，但在阐明ASD及其他精神神经疾病的病理及开发治疗方法方面，今后的发展值得期待。”

 

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