JMT日本医疗—小儿恶性脑肿瘤，发现与表观基因组机制进化相关的治疗靶点 - NCNP等

点击量：1358   日期：2024-06-12 10:58    编辑：JMT日本医疗

已经发现它促进了 SHH 髓母细胞瘤的恶性转化，这是一种改变基因组结构的继发突变。

6月4日，美国国家神经病学和精神病学中心（NCNP）通过比较起源细胞和癌症之间基因组结构的变化，发现了一种新分子，该分子可以调节髓母细胞瘤癌基因在髓母细胞瘤（主要的小儿恶性脑肿瘤之一）中的表达。 该公司宣布，它已经证明，药理学上抑制这种分子可以有效抑制肿瘤生长。 本研究由NCNP神经病学研究所病理生理学和生物化学系主任Daisuke Kawauchi博士（现任名古屋市立大学医学研究生院神经科学研究所教授）、法国居里研究所的Olivier Ayrault博士和日本癌症研究会癌症研究所项目负责人Reo Maruyama领导的研究小组进行。 该研究在线发表在《发育细胞》上。

髓母细胞瘤是一种典型的小儿恶性脑肿瘤，对癌症的详细分析（组学分析）正在从最多样化的角度进行。 这些肿瘤大致分为四个亚组，其中声波刺猬 （SHH） 髓母细胞瘤约占所有髓母细胞瘤的 30%。 小脑颗粒细胞前体 （GNP）（起源于肿瘤的细胞）的增殖受到 SHH 信号的刺激，但已发现基因突变对该信号的异常激活会引发肿瘤发生。 然而，最近的研究表明，除了SHH信号传导外，新的继发突变还促进了癌症的恶性转化，并且在导致基因组结构变化的因素组（染色质调节因子）中发现了许多突变。 这表明癌症特异性基因组结构的创建对癌症进展很重要，并且破坏它们的方法可能是更广泛的亚组的新治疗策略。 然而，对产生髓母细胞瘤特有的基因组结构的机制知之甚少。 因此，有望寻找基于癌症表观基因组形成机制的治疗靶点。

鉴定NFI家族是一种参与肿瘤细胞形成和进展的蛋白质

已知 SHH 髓母细胞瘤是由 Ptch1 基因缺陷引发的。 因此，研究小组建立了一个通过电穿孔将sgPtch1和spCas9基因引入小鼠小脑表层的小脑颗粒细胞中，敲除Ptch1基因的系统，并诱导肿瘤。 特别是，为了便于观察该系统中肿瘤随时间的演变，突变细胞分别用EGFP和EGFP阳性GNPs进行基因标记，分别在第7天和第28天通过FACS回收癌细胞，并对成年小鼠进行基因标记。

对这些细胞的开放染色质状态的分析表明，PNC和癌细胞的染色质开放区域具有NFI家族蛋白的结合结构域明显更多。 基于这些结果，我们假设NFI家族分子在髓母细胞瘤的形成中起重要作用，并发现除了sgPtch1和spCas9基因外，sgNfia和sgNfib同时进行基因转移，从而抑制了癌前发生。 此外，小鼠髓母细胞瘤细胞中短发夹RNA抑制Nnia或Nfib基因的表达延长了移植肿瘤的免疫缺陷小鼠的寿命。 这些结果表明，NFI家族蛋白不仅对SHH髓母细胞瘤肿瘤发生的早期阶段很重要，而且对肿瘤进展也很重要。

NFI 家族转录因子与癌基因的开放染色质区域结合以促进表达

接下来，我们分析了NFIA和NFIB在GNP、PNC和癌细胞中的实际结合位点，发现NFIA和NFIB在PNC和癌细胞中的结合区域与染色质开放的区域有显著的重叠。 这些区域包含致癌基因（如 Sox1 和 Atoh1）的启动子区域，表明 NFI 家族因子可能调节致癌基因。 此外，还对GNP、PNC和癌细胞进行了单细胞分析，以阐明每个基因和调控每个基因表达的调控区域。 结果发现，染色质开放和NFI家族转录因子结合在PNCs和癌细胞中的基因组区域受细胞周期相关基因表达的调控。 这些结果表明，NFI家族转录因子通过与癌症基因组的特征区域结合来促进癌基因的表达。

shRNA 诱导的 NFI 家族蛋白抑制改变了人髓母细胞瘤模型的表观基因组改变。

随后，研究小组检查了在小鼠模型中观察到的NFI家族蛋白的shRNA敲低的抗肿瘤作用是否也在人类肿瘤中观察到。 将SHH髓母细胞瘤的患者来源性肿瘤移植（PDX）模型用作人类肿瘤模型。 与小鼠一样，在人类肿瘤中用shRNA抑制NFI家族蛋白显着改变了染色质的打开和关闭，特别是在NFIB中。 这表明NFIB在癌症表观基因组的维持中具有重要意义。 在人类细胞的情况下，在 shRNA 敲低 NFI 家族蛋白后移植到免疫缺陷小鼠中可抑制肿瘤进展。 这些观察结果表明，NFI 家族蛋白可能是 SHH 髓母细胞瘤的治疗靶点。

TP064抑制NFIB功能，与SHH抑制剂联合使用具有抗肿瘤作用

最后，研究人员研究了药理学抑制NFI家族蛋白诱导抗肿瘤作用的可能性。 由于最新研究报道NFIB第388精氨酸残基的甲基化对NFIB功能至关重要，因此我们分析了精氨酸残基甲基化酶CARM1抑制剂TP064的抗肿瘤作用。 结果，在小鼠肿瘤模型中与SHH抑制剂联合使用时，由于协同作用而证实了强大的抗肿瘤作用。 有趣的是，研究人员还发现，单独使用对SHH抑制剂和TP064耐药的人SHH髓母细胞瘤也可以联合使用以达到抗肿瘤作用。 这些结果表明了表观遗传药物和分子靶向药物联合治疗的疗效，并有望导致基于对表观基因组的理解开发新的治疗策略。

通过了解表观基因组来识别基因突变以外的治疗靶点，可应用于各种癌症类型

在这项研究中，我们报道了 NFI 家族作为 SHH 髓母细胞瘤的新治疗靶点候选分子。 同时，这是通过对表观基因组的理解成功鉴定非基因突变的癌症重要治疗靶点的里程碑。 “这种研究方法不仅对SHH髓母细胞瘤有效，而且对其他类型的癌症也有效，预计这将加速未来各种癌症类型的新治疗靶点的确定，”作者写道。 

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