JMT日本医疗——日本发现加剧克罗恩病的因素-识别肠道微生物群产生的溶血磷脂酰丝氨酸及其受体①

点击量：82   日期：2022-06-29 10:16    编辑：JMT日本医疗

研究成果要点

 

在克罗恩病患者的肠道中，溶血磷脂的一种溶血磷脂酰丝氨酸增加。

 

在克罗恩病患者的肠道中，具有编码产生 LysoPS 的酶磷脂酶 A的基因的大肠杆菌 (E). 大肠杆菌增加。

 

LysoPS 通过受体P2Y10 激活作为获得性免疫细胞的Th1细胞，并加重肠道炎症。

 

“调节LysoPS-P2Y10受体信号”有望引领克罗恩病的治疗

 

概述

 

克罗恩病（称为疑难杂症）是一种原因不明的疾病，会导致大肠和小肠黏膜出现慢性炎症和溃疡，并且患者人数在全球范围内稳步增加。 Hideki Iijima（医学研究生院），Yuriko Otake 博士（医学研究生院），Tetsuro Takehara（医学研究生院），Naoko Kayama（高级共同创造研究生院），大阪大学 LysoPS，一种溶血磷脂Kiyoshi Takeda 教授（医学研究生院/免疫学前沿研究中心）的一组研究表明，由于肠道菌群紊乱而导致的致病性 Th1 细胞活化，已阐明这样会加剧克罗恩病（概念图）。

 

本研究成果的概念图

 

结果表明，肠道微生物群衍生因子 LysoPS 通过受体 P2Y10 激活 Th1 细胞，并参与克罗恩病的恶化。

 

迄今为止，已有关于克罗恩病患者肠道菌群变化和肠道脂质分子组成变化的报道。然而，尚不清楚“肠道细菌是否参与脂质分子的组成变化？”以及“克罗恩病中增加的脂质分子是否参与缓解/恶化？”

 

此次，研究团队明确了以下内容

 

与健康受试者相比，克罗恩病患者粪便和血浆中的溶血磷脂（一种溶血磷脂）增加

具有基因 ECSF_3660 的大肠杆菌在克罗恩病患者中增加，该基因编码将磷脂酰丝氨酸转化为 LysoPS 的酶磷脂酶 A。

 

移植克罗恩病患者粪便的小鼠肠道中 LysoPS 水平升高

 

通过从野生型小鼠移植脾脏幼稚CD4 + T细胞，将LysoPS给予已发展为克罗恩病样结肠炎的Rag2-/-小鼠时，肠道中的Th1细胞增加并且肠炎严重。

 

LysoPS 促进 Th1 细胞中的糖酵解并促进炎症细胞因子 IFN-γ 的产生和细胞增殖。

 

移植了缺乏 P2Y10 基因（一种 LysoPS 受体）的幼稚 CD4 + T 细胞的 Rag2-/- 小鼠不会出现 LysoPS 依赖性结肠炎加重。

 

综上所述，预计“LysoPS-P2Y10受体信号控制方法”、“大肠杆菌去除方法”和“大肠杆菌来源磷脂酶A灭活方法”的建立将导致开发一种克罗恩病的治疗方法。

 

该研究成果于 2022 年 5 月 25 日凌晨 3 点（日本时间）发表在美国《实验医学杂志》（JEM）网络版上。

 

研究背景

 

在大肠和小肠中，肠道细菌生存的地方（腔）和免疫细胞存在的地方（固有层）被上皮细胞形成的屏障隔开。在人体内，除了30-40万亿个人体细胞外，还有40万亿个肠道细菌。肠道菌群在生命活动过程中产生的代谢物（三磷酸腺苷、短链脂肪酸、维生素、神经递质等）和成分（脂多糖、多糖A等）是人体免疫系统和神经系统。深入参与系统和上皮屏障的发育。因此，肠道菌群的紊乱导致免疫系统和神经系统疾病的发作或恶化。克罗恩病是炎症性肠病之一，是一种慢性疾病，可引起从口腔到肛门的整个胃肠道的炎症性病变，包括日本在内的世界范围内患者人数正在增加。克罗恩病的真正原因尚不清楚，但发病机制是由肠道菌群紊乱和产生获得性免疫细胞 IFN-γ 的 Th1 细胞和产生 IL-17 的 Th17 细胞的异常活动引起的，暗示它参与的很深。然而，在克罗恩病中诱导获得性免疫细胞异常激活的肠道微生物群相关因素及其机制仍不清楚。

 

有人提出，体内脂质分子的种类比蛋白质的种类多，它们负责体内的各种反应。人体细胞和肠道微生物群的细胞膜由各种脂质组成。人类和肠道细菌都具有分解和合成脂质的功能，而众所周知，一些病原菌会产生分解脂质的酶，并通过破坏细胞膜侵入人体细胞。近年来，脂质分析技术的进步表明，在炎症性肠病患者中，除了肠道菌群发生变化外，血浆和粪便中的一些脂质分子也会增加。然而，对于许多脂质分子，“它们是如何在肠道中产生的？”以及“它是否与疾病的发作、缓解或恶化有关？”尚不清楚。

 

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