JMT日本医疗——日本发现加剧克罗恩病的因素-识别肠道微生物群产生的溶血磷脂酰丝氨酸及其受体②

点击量：140   日期：2022-06-29 10:16    编辑：JMT日本医疗

研究内容

研究小组确定了与健康个体相比，克罗恩病患者粪便中增加的 15 种脂质分子（反映肠道状况）（图 1）。其中，研究团队发现只有18:0 LysoPS和18:1 LysoPS在克罗恩病患者的血浆中也有升高。

图1

使用健康受试者和克罗恩病患者的粪便进行鸟枪测序的结果是，具有编码磷酸脂酶 A 基因 ECSF_3660 的大肠杆菌参与克罗恩病患者肠道中 LysoPS 的产生。 在有克罗恩病型肠道菌群的小鼠（口服克罗恩病患者粪便的小鼠）的肠道中，具有ECSF_3660的大肠杆菌多于具有健康肠道菌群的小鼠。18：0 LysoPS的高水平和 18: 1 显示粪便中的 LysoPS。

为了阐明 LysoPS 对肠道炎症的影响，通过将野生型小鼠脾脏幼稚 CD4 + T 细胞转移到 Rag2-/- 小鼠中，将 18:1 LysoPS 给予患有类似于克罗恩病的结肠炎的小鼠。表明结肠炎的严重程度伴随着 IFN-γ + CD4 + T 细胞和 IFN-γ + IL-17 + CD4 + T 细胞的增加。

结果表明，在 Th1 细胞培养过程中添加 18:1 LysoPS 促进了 IFN-γ 的产生和细胞增殖。此外，综合基因表达分析结果表明，18:1 LysoPS 刺激增强了 Th1 细胞中参与糖酵解的基因表达，糖酵解是细胞内代谢途径之一。因此，ECAR（细胞外酸化率）表示使用 CD4 + T 细胞在粪便中浓度为 18:1 LysoPS 的克罗恩病患者的外周血中的糖酵解激活程度低、中或高，我测量了价值。结果表明，ECAR 值与粪便中的 LysoPS 浓度成比例增加（图 2）。此外，在用 18:1 LysoPS 刺激小鼠和人类 Th1 细胞时添加糖酵解抑制剂 2-脱氧葡萄糖不会导致 18:1 LysoPS 依赖性 IFN-γ 产生增强。

图 2

由于作为 LysoPS 受体之一的 P2Y10 受体被证明在 Th1 细胞中高度表达，因此没有 P2Y10 受体 (P2y10- / y P2y10b- / y) 或野生型小鼠的脾初 CD4 + 18:1 型小鼠 将 LysoPS 腹膜内施用于经历 T 细胞转移并发展为结肠炎的 Rag2-/- 小鼠（图 3）。移植了野生型小鼠来源细胞的 Rag2-/- 小鼠在 18:1 LysoPS 给药后显示出大肠固有层中 Th1 细胞的增加和结肠炎的恶化。然而，在移植了缺乏 P2Y10 受体的细胞的 Rag2-/- 小鼠中，18:1 LysoPS 给药并没有改变 Th1 细胞的数量或肠炎的症状。

图 3

由这些结果可知，由于克罗恩病患者的肠道菌群紊乱而增加的溶血磷脂LysoPS，

通过P2Y10受体激活糖酵解系统，诱导过度的Th1反应，从而使肠炎恶化。​（概念图）

本研究成果对社会的影响

克罗恩病患者的数量在世界范围内不断增加，需要根据症状开发各种治疗方法。本研究揭示，在克罗恩病患者中，肠道菌群失调导致LysoPS升高，LysoPS诱导小鼠肠道Th1细胞异常活化，加重肠炎。在克罗恩病患者中，有报道称肠黏膜中Th1细胞的增加与病理密切相关，“LysoPS-P2Y10受体信号通路”和“大肠杆菌来源的磷脂酶A”是对于克罗恩病药物发现的靶点。

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