JMT日本医疗——日本对 ASD 的大规模外泌体分析，揭示了与疾病有关的罕见变异

点击量：166   日期：2022-07-14 09:59    编辑：JMT日本医疗

没有实施以日本人ASD为对象的通过外显子分析的候补基因探索

名古屋大学7月11日宣布，以日本人最大规模的自闭谱虫病（ASD）患者基因组样本为对象，进行了全基因组分析之一的外显子分析，明确了日本人的ASD病情与神经细胞突触功能相关基因组有关。该研究由该大学研究生院医学系研究科精神医学·精神疾病病态解明学的尾崎纪夫特任教授、精神医学领域的木村大树讲师、健康护理信息科学的中山昌弘副教授、横滨市立大学的这是由横滨市立大学松本直通教授、理化学研究所高田笃组长、美国加州大学San Diego分校精神科Jonathan Sebat教授等人组成的研究小组的成果。研究成果在线发表在《Translational Psychiatry》杂志上。

泛自闭症(ASD)是从出生早期就存在的，表现出不擅长处理人际关系和强烈执着的表型。虽然这些ASD呈现的表型与遗传因素有关，但对其的解释还不充分。近年来，随着新一代测序技术的进步和价格的降低，以精神疾病患者为对象大规模实施对整个基因的蛋白质编码区域进行测序的外切体分析成为可能。实际上，欧美的大规模外显体分析已经鉴定出100个左右的ASD发病候选基因，提示了ASD对诊断辅助方法的实用性。但是，没有实施以日本人ASD为对象的外显体分析的候选基因搜索。研究小组利用国内最大规模的ASD样本实施了外显体分析，试图探索ASD发病候选基因和病理​。

与正常人相比，更多的神经突触功能相关的变体

以309名ASD患者和299名正常人为对象，对所有基因的蛋白质编码区域进行了测序的外切体分析。首先，从外显体分析检测到的变化器中进行过滤，以除去不可靠的变化器。之后，作为本次研究中关注的变型，提取了使基因功能丧失的变型或氨基酸序列变化而使基因功能变化的错义变型等能够对蛋白质功能产生强烈影响的频率低的变型。

结果，在欧美的大规模外显子分析中鉴定出的ASD候选基因内的功能丧失变体在日本人ASD中也被鉴定，这表明对具有这些变体的ASD患者的表现型有很强的影响。而且，将难以产生功能丧失变型基因组、与突触功能有关的基因组、FMRP（由成为伴随智力障碍和ASD症状的脆弱X综合征的原因基因的FMR1编码的蛋白质）作为目标的基因组，我们发现它比健康者在统计学上具有更多的优势。另外，在突触功能中，特别是与突触信号转导（神经细胞间突触中的GABA、谷氨酸等神经递质及其受体的信息传递机制）相关的基因组具有最强的影响力，期待与ASD的新病态阐明相关。并且，调查了约2万种基因与ASD的关联，结果显示，参与突触功能的ABCA13与ASD发病有关。具有这些基因的功能缺失变体的患者除了ASD之外，还显示出有ADHD倾向的可能性，显示出有可能导致ASD和ADHD的共同病态阐明。

对原因不明的患者作为辅助诊断法也有用，也应用于临床

通过这次的研究，得到了神经突触功能相关基因的变异与ASD病态有关的证据，期待着病态阐明的进一步进展。另外，作为外显体序列分析辅助诊断法，对原因不明的ASD患者具有很大的实用性，也有望应用于临床。研究小组表示:“为了进一步阐明ASD患者的病理，今后有必要使用全基因组测序，包括非翻译领域，进行更大规模的基因组解析研究。”

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