JMT日本医疗——阐明化疗后结直肠癌干细胞复发的机制，大肠癌预防复发和根治性治疗方法的发展②

点击量：179   日期：2022-07-21 09:29    编辑：JMT日本医疗

研究概要

实时成像揭示“癌症干细胞”的动态行为 研究小组去除覆盖移植类器官的小鼠皮肤并更换它们，以便在细胞水平上可视化癌症干细胞的动态。嵌入一个透明窗口。通过这个窗口，现在可以实时观察每个 LGR5 癌细胞如何产生发光的肿瘤（图 1）。这种“实时成像”证实了 LGR5 癌细胞的行为存在三种模式。大约 24% 的 LGR5 癌细胞会形成持续生长的大肿瘤，而大约 54% 会在此过程中失去癌细胞并且无法产生新的肿瘤。这是因为细胞相互竞争，胜者产生新的肿瘤，败者消失。有趣的是，其余 21% 的 LGR5 癌细胞在观察期间处于休眠状态，几乎没有分裂。

图 1：LGR5 癌细胞的增殖（实时成像）

（上）将癌症类器官移植到小鼠身上的塑料窗下，LGR5 癌细胞在显微镜下仍然存活形成肿瘤，从而可以观察到。 （下）一个LGR5癌细胞一个接一个地产生子代细胞（红色），拍摄28天看到形成一个新的肿瘤。

（左下）一个LGR5癌细胞没有增殖。画了很长时间。跟踪的后代细胞由白色虚线显示。比例尺：100 μm 3/7

休眠LGR5癌细胞耐受化疗并导致癌症复发 研究组发现休眠LGR5癌细胞就是癌症，它是复发的主要原因。首先，研究人员发现休眠的 LGR5 癌细胞处于细胞周期的静止期并表达一种称为 p27 的标记。接着，对表达人大肠癌类器官LGR5和p27的细胞进行处理，分别发出红色荧光和绿色荧光，不表达休眠LGR5癌细胞（以下称为休眠LGR5癌细胞）和p27。细胞（以下称为增殖性 LGR5 癌细胞）。研究人员将这种人类结直肠癌类器官移植到小鼠体内，并通过实时成像观察了它们的动态。该实验表明，休眠的 LGR5 癌细胞在体内保持休眠状态，而增殖的 LGR5 癌细胞则持续增殖（图 2）。此外，当向移植小鼠施用化疗药物时，休眠的 LGR5 癌细胞在化疗中存活下来，大部分增殖的 LGR5 癌细胞消失了。此外，停止化疗后对癌细胞的随访显示，休眠的LGR5癌细胞恢复生长并形成肿瘤。这些结果表明，人大肠LGR5癌细胞在休眠期间耐受化学疗法，并且在觉醒后作为癌症干细胞参与癌症复发​。

图 2：化疗耐受性和复发过程的实时成像（左上）概念图。

休眠的 LGR5 癌细胞用蓝色标记，休眠状态（绿色）用 LGR5 癌细胞（红色）和休眠状态（绿色）观察到存活。休眠的 LGR5 癌细胞和其他休眠的癌细胞（绿色）在化疗中存活下来，然后在休眠的 LGR5 癌细胞中存活下来，从休眠中醒来，子代细胞（蓝色）产生并重塑了肿瘤。

（右上）休眠的 LGR5 癌细胞在化疗后比增殖的 LGR5 癌细胞更有可能存活。 p = 7.8 x 10–8，Fisher 精确检验。（底部）实际观察图像。随后的休眠 LGR5 癌细胞及其子代细胞（蓝色）由虚线白线显示。研究人员捕捉到了休眠的 LGR5 癌细胞在化疗后如何存活并重塑。比例尺：100 μm。

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