JMT日本医疗——阐明化疗后结直肠癌干细胞复发的机制，大肠癌预防复发和根治性治疗方法的发展④

点击量：146   日期：2022-07-21 10:06    编辑：JMT日本医疗

YAP靶向治疗可以延迟化疗后癌症的复发

休眠 LGR5 癌细胞通过 COL17A1（左）粘附在基底膜上，从而保持休眠状态。当这种粘附被化疗刺激破坏时，支架较差的细胞会激活 FAK-YAP 信号，从休眠中唤醒，并开始作为增殖性 LGR5 癌症干细胞增殖（右）。 YAP靶向治疗延缓化疗后癌症复发 到目前为止，有人认为化疗后残留的休眠LGR5癌细胞会激活YAP信号并为再次增殖做准备，因此研究小组使用动物模型验证了这一假设。对移植了结肠直肠类器官的小鼠进行化疗，然后是基因减弱的 YAP 信号，这显着延迟了化疗后的癌症复发（图 4）。此外，针对 YAP 靶向治疗的临床应用，研究人员尝试用药物（小分子 TEAD 抑制剂；TEADi）抑制 YAP 信号。结果，TEADi 单药治疗仅显示出微弱的肿瘤抑制作用，但化疗后给予 TEADi（伊立替康）显着抑制了化疗后的肿瘤再生（图 4）。综上所述，抑制YAP信号的药物具有预防大肠癌化

疗后复发的新治疗作用，有望带来癌症治疗的突破。

 图 4：以 FAK-YAP 信号抑制为重点的癌症复发预防模型 该图显示了在小鼠皮下移植的人结直肠癌的大小变化。 （左）与仅化疗组相比，化疗（伊立替康）后 YAP 信号的衰减显着降低了肿瘤复发。 （右）化学治疗后施用了一种能够减弱 YAP 信号的药物（TEADi）。化疗后给予 TEADi 显着抑制肿瘤重塑。 p <0.05，重复测量的混合效应模型。

研究成果和意义/未来发展

在这项研究中，研究团队整合了体内成像、细胞谱系分析和源自患者的结直肠癌类器官，以表明休眠的 LGR5 癌细胞与化疗耐药和复发有关。研究团队还发现胶原蛋白COL17A1通过调节休眠LGR5癌细胞的YAP信号来调节休眠和增殖状态。基于这些结果，研究小组通过人类结直肠癌类器官的移植模型证明了下一代 YAP 信号抑制剂 (TEADi) 可以预防癌症复发。 预计该结果将在未来应用于临床，成为预防化疗后癌症和复发的新治疗方法。

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