JMT日本医疗——开发出骨质疏松症新型候选治疗药物超分子聚合物，阐明其作用机制①

点击量：102   日期：2022-08-09 09:52    编辑：JMT日本医疗

治疗骨质疏松症，二磷酸盐类药物会导致颌骨坏死

东京医科齿科大学8月4日宣布，确立了利用超分子聚乙烯轮烷抑制破骨细胞分化的新方法。该研究是由同大生物材料工学研究所有机生物材料学领域的田村笃志准教授、由井伸彦教授、医牙医学综合研究科颌面外科学领域的朱虹霏研究生、依田哲也教授等人组成的研究小组进行的。研究成果发表在《Biomaterials Science》网络版上。

在因破骨细胞过度的骨吸收而骨量降低的骨质疏松症中，临床上发现高胆固醇血浆与骨质相关，以及胆固醇的生物合成抑制导致骨密度增加。在骨质疏松症的治疗中使用了各种各样的药物，但是像二磷酸盐类药物等阻碍胆固醇的生物合成的药物是有效的，破骨细胞分化与胆固醇密切相关。此外，最近报道了细胞内胆固醇作为调节破骨细胞分化的核受体 ERRα（雌激素相关受体 α）的内源性配体发挥作用，这表明胆固醇对于破骨细胞分化至关重要。但是，二磷酸盐类药物会引起颌骨坏死，这在口腔外科领域是一个问题，希望开发出具有新作用机制的骨质疏松症治疗药物。

此次，研究小组针对在破骨细胞分化过程中产生的胆固醇积累，研究了直接作用于胆固醇的2-羟基丙基β-CD（HP-β-CD），以及含有β-CD的酸分解性聚乙烯轮烷（PRX）如果能降低胆固醇积累，就能抑制破骨细胞分化，并进行了验证。

根据细胞内胆固醇的含量确认破骨细胞的分化促进

破骨细胞的前体巨噬细胞受到RANKL（receptor activator of nuclear factor κB ligand）的刺激而融合分化。为了验证巨噬细胞内胆固醇含量与破骨细胞分化程度之间的相关性，研究小组使用胆固醇/β-CD包接化合物，在RAW264.7细胞（小鼠源巨噬细胞样细胞）内的这个人为地增加甾醇量，以观察其对破骨细胞分化的影响。结果表明，RANKL的作用增加了细胞内的胆固醇含量，而与RANKL一起添加胆固醇/β-CD包接化合物则进一步增加了细胞内的胆固醇含量。此时，负责破骨细胞分化的转录因子Nfatc1（nuclear factor of activated T cells cytoplasmic 1）的相对基因表达随着胆固醇的含量而增加，同时TRAP（tartrate-resistant acidphosphatase）染色评价的破骨细胞面积也随着胆固醇量增大。根据这个结果，可以认为根据细胞内胆固醇的量促进破骨细胞分化。

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