JMT日本医疗——基因组分析急性红白血病分为4个子群，并发现治疗靶点②

点击量：100   日期：2022-08-11 10:39    编辑：JMT日本医疗

染色体扩增尤其与JAK2和EPOR的过表达相关，对AEL病理形成有重要启示

另外，与Non-AEL的TP53异常情况进行比较发现，第9号、第19号染色体的扩增在统计学上具有显著性的TP53变异的AEL浓缩。值得一提的是，AK2、EPOR的放大在AEL中也具有显著的以幼红细胞系统增殖为特征的PEL (Pure ErythroidLeukemia)中特别高的频度被认可，成为了表征这个病型的异常。此外，为了确认这些基因扩增是否与表达升高有关，分别测量了存在扩增的病例的表达，并与没有扩增的病例进行了比较。结果发现，各自的基因扩增和表达上升呈相关趋势，特别是JAK2和EPOR的扩增与各自基因的过表达显著相关。

EPOR是生成幼红细胞所必需的红血球皮质素的受体，JAK2是与该受体结合并传递其信号的关键分子。由此可见，EPOR和JAK2的基因扩增，使红血球皮质素的刺激过度地传递到细胞中，对这些异常的AEL病态的形成起着重要作用。

EPOR放大表征PEL，预后不良

接下来，为了明确变异信息的分类与预后之间的关系，进行了生存分析。结果显示，Group A ~ D中具有TP53变异的Group A为预后不良因素，其他3个Group的预后差异不显著。令人惊讶的是，在被认为预后不良的Group A中，随着年龄的增长，提取出EPOR的扩增作为预后不良因素。由此可知，EPOR的扩增“表征了AEL中以幼红细胞显著增殖为特征的PEL的病型”，“在预后不良的Group A中也成为预后不良的一组”。

治疗靶点是“epo - jak2的信号通路正在放大”，JAK抑制剂可能有效​

为了验证之前的结果，我们制作了来自人类的(PDX)小鼠模型，该模型来自TP53异常AEL6病例的肿瘤细胞，其预后不良的JAK2或EPOR扩增/变异。验证结果表明，JAK抑制剂(luxioritinib)可以延长4种模型的生存期。其治疗效果与JAK2磷酸化所激活的STAT5磷酸化程度一致，这表明通过阻断epo -JAK2的扩增信号通路，可能达到抗肿瘤效果。

收集更多的病例，探索预测治疗效果的生物标志物

此次，针对AEL这一罕见疾病，研究小组在多中心和患者的协助下，通过最尖端的基因组分析详细分析了多病例，明确了整体情况，并发现了与其他AML的异同。此外，在AEL的预后不佳组中，研究人员找到了治疗靶点，表明该抑制剂在使用人类样本制作的小鼠模型中发挥抗肿瘤效果，延长生存期。这一结果表明，使用JAK抑制剂的治疗有可能改善AEL患者的预后。

但是，这次制作的AEL老鼠模型数量有限，而且JAK抑制剂也没有给实际患者使用，所以实际效果还需要进一步验证。研究小组表示，“今后将进一步收集病例数，探索预期效果的生物标志物，结合其他治疗方法，探索更好的治疗这种难治性白血病的方法，这是我们的课题。”

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