JMT日本医疗——日本发现对EGFR变异肺癌具有耐药功能的融合基因的识别方法②

点击量：76   日期：2022-10-18 09:17    编辑：JMT日本医疗

成为耐药原因的是部分融合基因

研究小组首先对504名EGFR基因变异的肺癌患者的DNA样本进行了分析，分析了新一代测序仪（未预先设定的目标基因也可以广泛检测的混合捕获）。结果，检测出104种融合基因候选。在与癌症相关的基因类型中，虽然有引起癌症的致癌基因、抑制癌症的癌症抑制基因等，但从容易引起耐药性，而且容易用药剂成为治疗目标的观点出发，进一步分析了包括致癌基因在内的37个融合基因。

通过分析实际患者的治疗经过和通过剪接除去内含子后的RNA，成功发现新致癌融合基因TMEM87A-RASGRF1通过综合使用CRISPR-Cas9基因组编辑细胞模型的实验数据的3种方法，调查了各融合基因的作用，发现具有耐药功能的融合基因只有一部分。

作为一例，在用第一代EGFR-TKI抑制剂（1G EGFR-TKI）治疗1年后，尽管检测出含有作为白血病原因而闻名的ABL1基因的融合基因“TMEM196-AGL1”，但之后第三代（3G）EGFR-TKI的治疗持续了3年，因此可以判断该融合基因没有耐药作用。

制作ESYT2-BRAF等融合基因，鉴定对各融合基因有效的药

模仿有EGFR基因变异的肺癌患者作为耐药获得融合基因的情况，应用CRISPR基因组编辑技术，从有EGFR基因变异的肺癌细胞株中制备出ESYT2-BRAF等融合基因。确认这些模型对EGFR抑制剂具有耐药性，并通过药物筛选鉴定了对各自融合基因有效的药物。

EGFR基因侧、融合基因侧、共同的信号途径、新增等耐药性机制的各种原因

因为癌症对所有治疗都获得了进一步的耐药性，所以通过对融合基因有效的药剂和EGFR抑制剂的并用疗法长期培养细胞模型，建立耐药株，分析了其耐药机理。结果发现，由于EGFR基因侧的耐药性机制（Fusion Side）、融合基因侧的耐药性机制（EGFR side）、共同信号路径的耐药性机制（Down stream）、新耐药性机制（Other）等各种原因而成为耐药性。进一步的细胞实验还分别鉴定了克服这些不同耐药机制的有效药物。

需要从研究和临床两方面进行进一步的研究

融合基因这一现象很复杂，因此很难在正确的检查中找到。但是，从包括这次研究在内的至今为止的研究中，如果能正确找到的话，在研究阶段显示，ALK抑制剂和RET抑制剂等已经被保险认可的药物和EGFR抑制剂的并用疗法，实际上对患者的癌症有效。

在研究中，使用DNA的下一代序列、RNA序列、临床信息、细胞实验等，在医院和研究所的总力战中挑战了作为治疗目标的融合基因的检测，但由于对每个患者进行是不现实的未来需要开发一种能够通过单一检查正确检测作为治疗靶点的融合基因的方法。并且，根据该检查的结果进行有效的并用疗法的效果评价的临床试验，期待与治疗法的保险收载·实际临床的患者的治疗相连。研究小组表示：“为了克服融合基因，需要从研究和临床两个方面进行进一步的研究。”

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