JMT日本医疗——识别慢性心力衰竭中降低心肌能量产生的代谢变化②

点击量：98   日期：2022-10-21 10:42    编辑：JMT日本医疗

心力衰竭小鼠的琥珀酰 CoA显著降低

心力衰竭小鼠心肌与非结扎对照组心肌相比，TCA循环代谢中间体中只有琥珀酰 CoA有统计学意义的量降低。以前曾报道过心力衰竭小鼠心肌线粒体的氧化性磷酸化功能降低，这次的实验也证实了这一点。

从心功能不全的小鼠心肌中分离出的线粒体中添加琥珀酰 CoA后，氧化性磷酸化功能恢复到与对照小鼠心肌线粒体相同的程度。相反，对照小鼠的心肌线粒体没有这种反应，对高浓度琥珀酰 CoA的氧化性磷酸化能力降低。两者之间的恢复具有统计学上的显著性差异。琥珀酰 CoA容易水解，可以变成琥珀酸盐，但是用琥珀酸盐做同样的实验没有变化。

5-ALA摄取后心力衰竭小鼠的线粒体能量产生能力恢复

除TCA循环外，其他几种代谢途径也与琥珀酰 CoA有关，进行其生物合成和消耗。使用心力衰竭小鼠的心肌线粒体，调查了所有与琥珀酰 CoA相关的代谢物和酶群，发现有统计上的位置差异，有些变动，有些不变动。

血红素合成和肌钙蛋白消耗琥珀酰 CoA，但在心力衰竭小鼠心肌中，与对照组相比，统计上显著亢进。酮解作用会消耗琥珀酰 CoA，之后被用于琥珀酰 CoA合成。血红素是线粒体氧化磷酸化的核心，是甘氨酸和5-氨基乙酰丙酸（5-ALA）的缩合物。在冠状动脉结扎后立即给小鼠每日服用一定量的5-ALA后，在结扎后第28天的心肌线粒体氧化性磷酸化能力、心功能、全身运动能力、生存性方面发现有统计意义的恢复。另一方面，在非结扎小鼠中未发现显著变化。

琥珀酰 CoA也是蛋白质酸酰化的原料。许多线粒体蛋白质都被作酰化，但是对所有线粒体蛋白质的作酰化水平进行半定量分析发现，心力衰竭小鼠的心肌线粒体发生了复杂的变化，作酰化根据CoA的添加，几乎无法恢复原状。

人心功能不全也会导致琥珀酰 CoA相关酶群的变化

这一系列的研究成果表明，琥珀酰 CoA含量低下是心力衰竭小鼠心肌线粒体能量产生能力低下的主要原因，这种低下的主要原因是过多的血红蛋白合成，添加5-ALA是线粒体能量实验证明，它能显著恢复生产，抑制心力衰竭的发展。在有关人类心力衰竭的数据库中也发现了小鼠体内与琥珀酰 CoA相关的酶群的变化。

“开发营养干预的慢性心力衰竭治疗​”的可行性

研究揭示了心力衰竭心肌能量产生低下的主要原因，实验证明5-ALA具有显著的改善效果。另一方面，心力衰竭一旦紊乱就很难恢复，如蛋白质作酰化。

6-ALA作为补充剂市售，但大多数情况下也含有铁剂。5-ALA和铁剂的并用使血红素合成亢进，由此被指出有促进肌红蛋白氧化磷酸化能力的可能性。另一方面，在心力衰竭心肌线粒体中，血红素合成已经亢进，这在使用的模型小鼠中也发现。众所周知，过量的血红素合成是活性氧产生的原因，会使心力衰竭恶化。本次研究单独使用5-ALA，没有促进血红素合成。

现在，虽然开发出了各种各样的治疗药物并在临床中使用，但是心力衰竭患者的数量今后将会越来越多。此次研究成果为通过营养介入治疗心力衰竭的妥当性和有效性提供了医学和生物化学上的证据。另外，营养性的介入，对于更加自然的心力衰竭治疗药物的开发，也可以保证学术上的妥当性。

另一方面，以乙酰化为首的组蛋白酰基修饰是表观基因组调控的核心。一系列的酰CoA化合物通过代谢连接。在心肌中，琥珀酰 CoA是酰CoA群中最多的。研究小组表示：“琥珀酰 CoA的变化会对心肌表基因组调控产生怎样的影响，期待今后研究的发展。”

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