JMT日本医疗——日本阐明血液恶性肿瘤的原因基因DDX41的变异引起造血障碍的机制

点击量：123   日期：2022-10-25 10:33    编辑：JMT日本医疗

【要点】

明确了作为血液恶性肿瘤的原因基因之一的DDX41基因的变异＊1引起造血障碍的机制。

发现DDX41参与RNA剪接＊2，并且承担使RNA剪接和转录伸长＊3联合的作用。

有望有助于开发伴随DDX41基因变异的血液恶性肿瘤最适合的治疗方法。

【概要说明】

恶性肿瘤（癌），是我们的细胞中存在的遗传密码异常的排列替换，并且，由于那个积蓄的事发的病。从10年前开始，被称为下一代测序器的能够大量读取基因序列的装置被广泛使用，与恶性肿瘤相关的基因序列异常的分析得到了大幅进步。

在被称为急性骨髓性白血病（AML）和骨髓异形成综合征（MDS）的血液恶性肿瘤中，已经判明了与这些疾病的发病相关的基因序列异常的大半。另一方面，关于血液细胞发生这样的基因排列异常的时候，细胞中发生怎样的变化，最终导致AML和MDS的发病的机制，还有很多还没有明确。

其中，熊本大学研究生院生命科学研究部的松井启隆教授等的研究小组，关注作为AML·MDS的原因基因之一被知道的DDX41基因，解析了这个基因的异常给细胞带来的障碍的详细。结果表明，伴随着基因异常，细胞内的DDX41蛋白质减少，RNA剪接和转录伸长这两种本来应该协调进行的重要生命现象的联合被破坏，通过DNA复制障碍引起血液细胞的产生障碍。

最近，在约5% AML·MDS中检测出DDX41基因变异，也判明此基因是遗传性血液恶性肿瘤的原因基因之一。本研究成果有望为确立具有本基因异常的AML·MDS的治疗战略做出贡献。

[研究内容和成果]

本研究首先分析了DDX41结合的RNA序列。结果发现DDX41与信使RNA的5’RNA拼接站点相连接（图2）。另外，DDX41在RNA接合过程中，在C复合体这一阶段被组装到RNA接合复合体中，确认了DDX41是RNA接合因子。另一方面，与至今为止以MDS为中心的血液恶性肿瘤而闻名的其他RNA剪接因子的基因变异情况不同，对3’RNA剪接位点的影响很少，因此DDX41承担了与以往已知的MDS相关RNA剪接因子不同的作用。

制作减少了DDX41量的细胞（击倒细胞），分析其变化，结果发现，在DDX41击倒细胞中，由于细胞周期中S期的DNA的复制轻微受到障碍，障碍轻微，因此在迎来细胞分裂之前，忽略伴随DNA复制障碍的DNA损伤的存在我发现没有得到充分的修复。因此，经过细胞分裂的细胞中残留了DNA损伤，产生了强烈的形态异常和细胞死亡。最后，探索了DDX41表达下降引起DNA复制障碍的原因。已知RNA剪接与转录延伸联动协调进行，但DDX41与RNA剪接因子、转录延伸因子两者相互作用。另外，分析了直接承担转录伸长的RNA聚合酶II（Pol II）的酶的分布，结果显示Pol II在转录时在5’RNA剪接位点暂时减速，等待RNA剪接因子的完成（图3）。但是，在DDX41的量不足或不能充分发挥作用的情况下，观察到Pol II的5’RNA剪接位点不发生慢速下降，即使RNA剪接还没有结束，仍想要推进转录伸长的现象。

结果显示，转录延伸因子和DNA复制发生冲突的风险增加，这会导致DNA复制障碍。并且，这样的现象，不仅仅是培养细胞，在人工导入DDX41基因变异的小鼠的血液细胞也被观察到，根据本机制，DDX41基因变异引起造血障碍。

本研究成果在科学杂志《Leukemia》上于200年10月14日在线刊登。本研究是与广岛大学原子弹放射线医学研究所的稻叶俊哉教授、国立癌症研究中心鹤冈合作据点的横山明彦团队领导等众多研究者共同研究而进行的。

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