JMT日本医疗——针对家族性高胆固醇血症，APOB基因的低频变型对病情的贡献

点击量：77   日期：2022-10-27 10:03    编辑：JMT日本医疗

FH患者出生时血液中LDL-C值高，皮肤和肌腱出现黄色瘤

日本国立循环器官病研究中心于2022年10月18日宣布，针对家族性高胆固醇血症（Familial Hypercholeserolemia:FH）的病情，对APOB基因的过敏频率较低的p.（Pro955Ser）表示变型做出了贡献。该研究由该研究中心病态基因组医学部的堀美香客座研究员（现名古屋大学环境医学研究所）、高桥笃部长、内分泌代谢基因组医疗部的细田公则部长、分子病态部的小仓正恒客座研究员（现东千叶医疗中心）、由斯波真理子客座研究员（现大阪医科药科大学）等研究小组组成。研究成果在线刊登在《The Journal of Clinical Endocrinology&Metabolism》上。

FH患者的血中LDL胆固醇（LDL-C）值比出生时高，具有皮肤和肌腱出现黄色瘤的特征，由于胆固醇的积蓄，动脉硬化进行，在年轻时患冠状动脉疾病（心绞痛、心肌梗塞）的概率变高。FH异质结在日本国内以每300人中就有1人的频率存在。

4成的异质结没有发现LDLR、PCSK9基因的病态变体，原因基因不明

FH异质结是常染色体显性（优性）遗传性疾病，已知其原因为掺入血中LDL的“LDL受体基因（LDLR）”、与LDLR的分解相关的“PCSK9”基因、LDLR的配体“APOB”基因的稀有（病态）变体（群体内的频率为0.5%以下）。在国内，以APOB基因为原因的家系仅在以前研究组报告的1家系中频率非常低，LDLR、PCSK9基因的病态变体被报告为FH的原因。然而，在国内的FH异质结物的40%中，未发现这些病态变体，原因基因不明。本次研究的目的是明确在原因不明的FH异质结体中对FH的病情有贡献的新的原因/相关基因。

APOB基因的低频变型与FH中LDL的摄取降低有关

在该研究中心中，对进行了LDLR、PCSK9基因分析、未发现病态变体的FH122家系进行了外显子分析。虽然从分析中没有找到新的原因基因，但着眼于APOB基因，发现c.2863C＞T:p.（Pro955Ser）变型在日本人的一般人口中的变型频率为3.4%，而在FH患者中为15%，明显较高（奥兹比＝4.9、95%CI[3.4-7.1]、p=6.9×10-13)。该变体在家系内的渗透率低，不能说是FH的原因，但占FH异质结整体的9.8%。

为了明确该变型功能，APOB是LDLR的配体，因此分类具有p.（Pro955Ser）变体的均型FH患者的LDL，添加到培养肝细胞中，确认LDL的掺入，结果降低到健康人（对照）的44%，与具有异型已知APOB基因的病态变体的患者的LDL掺入率相当。另外，APOB基因p.（Pro955Ser）变型在东亚人中具有特征。虽然FH一直被认为是由稀有变体引起的单一基因疾病，但也有报告称，FH的10%是SNP（单碱基多态性）的聚集。本次研究表明，群体内频率为0.5～5%左右的低频率变型与环境因素和其他遗传因素重叠，有助于FH的病情。

“不仅是FH，对于其他遗传性疾病，低频率变型也有可能对病情的重症化和多样性做出贡献。关于FH，也将研究其他脂质代谢相关基因的低频率变型对病情的贡献。”

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