JMT日本医疗——日本阐明HBOC综合征、ATM基因变异的乳腺特异性发病机制①

点击量：102   日期：2023-02-15 10:41    编辑：JMT日本医疗

日本京都大学于2023年2月9日宣布，关于遗传性乳腺癌（HBOC症候群）中仅次于BRCA1、BRCA2的ATM基因变异，明确了使特定脏器（乳腺）的致癌上升的分子机制。这项研究是由该大学医学研究科的山田真太郎助教、Rifat Najnin研究生、深圳大学的武田俊一教授、纽约纪念斯隆凯特林癌症研究医院的Scott Keeney实验室研究小组进行的。研究成果在线刊登在《Cell Reports》上。

ATM激酶在同质缺损的情况下会引起毛细血管扩张性运动失调症，但在变异的保因者中乳腺癌发病会增加。ATM的已知功能是修复基因组切割时的P53活化和DNA复制时自然产生的基因组切割。这些细胞在所有的增殖细胞中发挥作用，抑制致癌，因此，为什么在特定的脏器（乳腺上皮）中致癌增加，其分子机制不明。

即使在生理状态下，在每个细胞中每天都会发生许多切割。自然产生的基因组切割的原因之一是DNA topoisomerase II（TOP2）的催化反应失败。已知切割引起染色体转座等变异而促进致癌。切割是否影响早期转录应答是未知的。

E2暴露切割的基因组片段、ATM缺失导致修复延迟​

研究小组首先将人乳腺癌细胞和小鼠短时间暴露于雌激素（E2）中，通过免疫染色对基因组切断发生进行了定量。结果发现，ATM缺损后，短时间暴露时产生的基因组切割在乳腺癌细胞和小鼠乳腺上皮中残留近1天未修复。切断发生需要雌激素受体和TOP2两者。我们证实，ATM和非常同源端连接途径（修复G0/G1期发生的基因组切割所必需的）需要两者共同进行切割重组。

然后，确定ATM的底物和磷酸化位点。数据挖掘预测ATM的底物及其磷酸化位点为CtIP的Thr847和Thr859。用遗传学方法验证了那个预测。具体而言，在野生型细胞和ATM缺失（ATM-/-）细胞的磷酸化位点上敲入变异（CtIPT847A/T859A变异），ATM-/-、CtIPT847A/T859A、药剂抑制ATM的CtIPT847A/T859A对于TOP2依赖性基因组切割的修复是非常相似的表现型。CtIP的DNA切割活性（已知）剥离与切割端共价结合的TOP2。根据该已知数据和研究组的遗传学分析数据，得出ATM的底物为CtIP的结论。

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