JMT日本医疗——日本阐明HBOC综合征、ATM基因变异的乳腺特异性发病机制②

点击量：70   日期：2023-02-16 09:24    编辑：JMT日本医疗

基因组切割不能有效修复的细胞，增强子活化和早期转录应答有很大变化

研究小组提出了E2暴露时产生的TOP2依赖性基因组切断发生在E2应答性增强子上的假说。如果在早期转录响应期间增强子被切断并且其没有立即重组，则早期转录可能出现异常。为了验证这种可能性，通过NET-CAGE方法持续检测E2暴露后的增强子活性和早期转录应答。在包括ATM缺损细胞在内的TOP2依赖性基因组切割不能有效修复的细胞中，与野生型细胞相比，增强子的活性化和早期转录应答发生了很大变化。该结果表明（1）在E2暴露的早期转录应答过程中，增强子发生基因组切割，（2）如果基因组切割没有立即修复，则早期转录应答异常。

E2导致c-MYC的增强子切断，ATM缺损导致重组延迟，c-MYC表达在乳腺上皮亢进

研究小组还发现，人ATM缺损乳腺癌细胞与野生型相比，E2暴露诱导c-MYC表达更是亢进3倍，持续时间更长。因此，我们认为c-MYC的增强器在E2暴露中会发生TOP2依赖性的切断。为了检测基因组切割，用染色蛋白免疫沉淀法分析H2AX抗原。在E2暴露过程中，确认了非同源末端结合缺损细胞的增强子被切断。并且，通过CRISPR/Cas9使野生型乳腺癌细胞的增强子发生基因组切断后，发现在E2暴露中，c-MYC的表达如在ATM缺损乳腺癌细胞中暴露于E2时一样亢进。以上实验结果证明，上一段的两个结论（1）和（2）在c-MYC对E2暴露的早期转录应答中是正确的。

研究组将E2腹腔注射给野生型小鼠和ATM缺失小鼠，采用组织免疫染色法分析小鼠乳腺上皮的c-MYC表达。注射E2后，c-MYC+细胞从野生型小鼠的4%增加到10%，而缺少ATM的小鼠则从4%增加到30%。并且，如果每天1次连续3天腹腔注射E2，则3天1次以上细胞分裂的细胞在野生型小鼠中从6%增加到14%，而在ATM缺损小鼠中从6%增加到36%。当与E2同时注射雌激素受体抑制剂或c-MYC抑制剂时，增殖细胞的增加被完全抑制。根据以上实验结果，得出结论：ATM缺损时，E2刺激时c-MYC表达诱导在小鼠乳腺上皮亢进，上皮异常增殖。

本次研究阐明了ATM缺失促进乳腺癌发病的机制。通过阐明在早期转录应答过程中增强子发生基因组切割和其切割重组途径，明确了在基因组切割修复途径和早期转录应答这两个迄今为止被认为无关的生化反应之间存在紧密的串扰。研究小组说：“该串扰有助于阐明ATM缺失引起的前列腺癌发病​和进行性小脑失调以及HBOC综合征的致癌机制。”

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