JMT日本医疗——针对因MHC-I缺损而逃避免疫的癌细胞、发现诱导凋亡的新治疗靶点①

点击量：65   日期：2023-03-14 10:19    编辑：JMT日本医疗

日本京都大学于2023年2月24日宣布，提高T细胞对细胞因子的敏感性可以成为难治性癌症的新治疗战略。该研究由该大学医学生物学研究所的伊藤能永教授、哈佛大学医学学校（Harvard Medical School）的Kai Wucherpfennig教授等研究小组进行。研究成果在线刊登在《Cancer Discovery》上。

癌组织包括多种癌细胞，即使它们来自单一患者，也具有遗传或非遗传差异（肿瘤的不均一性）。这是抗治疗的主要原因之一。也就是说，如果对含有由遗传不稳定性等产生的多种癌细胞的癌组织进行治疗，多数情况下治疗成为强有力的选择，抵抗性癌细胞的比例增加，在癌组织内占大半。

T细胞具有杀伤肿瘤的功能，在癌症免疫疗法中起着核心作用。T细胞识别由癌细胞表面上的MHC-I分子提示的癌肽，激活T细胞受体，通过向癌细胞释放含有表面磷和凝血酶的细胞杀伤颗粒，杀伤癌细胞。T细胞杀伤肿瘤对癌组织起着强大的选择压作用，导致MHC-I表达降低或丢失的癌细胞增加。实际上，有报告称，MHC-I在各种癌症中消失。通过T细胞受体对细胞杀伤性CD8T细胞的肿瘤细胞的识别依赖于MHC-I分子，因此在T细胞中未检测到这种MHC-I缺失的癌细胞。这样，MHC-I缺损癌是逃避T细胞免疫反应的代表性抵抗性癌。本次研究的目的是明确能够使MHC-I缺损癌细胞发生活性化的T细胞的靶点。

TNF信号通路和自动模糊相关基因与MHC-I缺失癌细胞的抵抗性相关​

作为敏感性癌细胞和抵抗性癌细胞混合存在的癌组织的模型，准备了表达T细胞靶抗原OVA的癌细胞和MHC-I缺损癌细胞的共培养体系。在HC-I缺损癌细胞（强制表达Cas9蛋白）中导入基因组范围的导向RNA文库，将OVA特异性活化T细胞加入到共培养体系中。结果，T细胞靶抗原OVA表达的癌细胞被OVA特异性T细胞识别，被表面酶和凝血酶杀伤。T细胞周围有大量细胞因子（IFNγ或TNFα）释放，在周围产生炎症环境。存在于周围的MHC-I缺损癌细胞在T细胞中未被识别，但由于对炎症环境的敏感性不同，数量也会增减。这种跨基因组CRISPR筛选揭示了与MHC-I缺失癌细胞抗性相关的基因。结果发现了与TNF信号路径和自动模糊分别相关的基因。

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