JMT日本医疗——针对因MHC-I缺损而逃避免疫的癌细胞、发现诱导凋亡的新治疗靶点②

点击量：149   日期：2023-03-15 11:24    编辑：JMT日本医疗

Rnf31+Atg5缺失，MHC-I缺失癌细胞死于T细胞源性细胞因子引起的凋亡​

实际上，如果通过基因敲除使Rnf31基因（TNF信号途径）和Atg5基因（自动模糊相关基因）失活，则MHC-I缺失的癌细胞将成为T细胞来源的细胞因子（IFNγ和TNFα）中选择另一种天花板类型。接下来，我们尝试阐明其分子机制。自动模糊分解了作为凋亡功能分子的Caspase8，因此发现通过抑制自动模糊，在肿瘤细胞内细胞因子的凋亡诱导增强。还发现RNF31分子起到确定接收TNF信号的细胞是存活还是死于凋亡的开关的作用。实际上，当Rnf31失活时，MHC-I缺损癌细胞通过TNF信号引起Caspase8依赖性细胞死亡。

此外，发现当Rnf31基因和Atg5基因均缺失时，Caspase8的增加具有协同的凋亡诱导效应。如此陷入凋亡的MHC-I缺损癌细胞通过树突状细胞高效地交叉显示于T细胞，激活与肿瘤特异性的T细胞，结果浸润于肿瘤的IFNγ或TNFα发现产生的T细胞数增加。这样，通过使抵抗性癌细胞内的TNF信号路径和自动模糊失活，来自T细胞的IFNγ或TNFα诱导MHC-I缺损癌细胞的凋亡、增强凋亡细胞的交叉表达、IFNγ+TNFα发现形成前馈环，所述前馈环是产生的T细胞的进一步肿瘤浸润。并且使用小鼠模型，明确了通过药物或基因操作抑制TNF信号途径和自动模糊两者，可以控制具有MHC-I缺损癌细胞的癌症。

HC-I可以成为抑制缺损癌细胞引起的治疗抵抗性癌的新的治疗战略

在本次研究中，着眼于作为治疗抵抗性原因之一的肿瘤的不均匀性，将其中包含的抵抗性癌细胞的TNF信号路径和自动模糊作为靶标进行失活，这可能成为新的治疗策略。“例如，在使用免疫检查点抑制剂进行治疗时，如果同时使用两种途径的药剂，则有可能抑制因MHC-I缺损癌细胞的增加而引起的治疗抵抗性癌的出现。”

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