JMT日本医疗——日本阐明致死性遗传性心律不齐的发病机制

点击量：141   日期：2023-04-11 10:15    编辑：JMT日本医疗

日本京都大学于2023年3月22日宣布，关于钙调蛋白变异引起致死性心律不齐的机制，使用患者iPS细胞来源的心肌细胞模型进行了明确。该研究由该大学研究生院医学研究科地域医疗系统学·循环器内科学的牧山武特定讲师、高景山博士课程学生、山本雄大研究员（现：斯坦福大学博士后）、顺天堂大学医学部药理学讲座的小林琢也助教、吴林的垃圾客员准教授、村山尚前任准教授等研究小组进行。研究成果在线刊登在《Circulation:Arrhythmia and Electrophysiology》上。

钙调蛋白在真核细胞中普遍表达，作为钙离子的传感器，通过与各种蛋白质相互作用来调节其功能。有3个钙调蛋白基因（CALM1-3），均编码相同的氨基酸序列。近年来，有报告称这些CALM基因的变异引起先天性QT延长综合症和儿茶酚胺诱发性多形性心室心动过速（CPVT）等严重的遗传性心律不齐疾病。CALM基因突变在人心肌细胞中引起致死性心律不齐的机制尚未充分阐明。因此，研究小组计划使用疾病iPS细胞模型进行研究。

患者用iPS细胞来源的心肌细胞模型再现CPVT的特征

在运动时因心室心动过速而导致晕厥的CPVT病例中进行基因分析，在没有血缘关系的2个病例中，在CALM2基因中检测到相同的异质结性错位突变（E46K）。通过患者外周血建立iPS细胞。作为对照的iPS细胞，使用了健康人来源的菌株和通过基因组编辑修复了患者来源的iPS细胞的变异的菌株（同位素对照）。将iPS细胞分化为心肌细胞，进行电生理学分析，在患者来源的心肌细胞中，由于从肌小泡体向细胞质的钙泄漏，观察到异常的电兴奋和钙动态异常，再现了CPVT的特征。

抗心律不齐药，患者iPS细胞来源心肌细胞显示抗心律不齐效果

钙调蛋白通常具有抑制从肌小泡体向细胞质释放钙离子的利尿嘧啶受体（RyR2）的功能的生理作用。生化分析表明，与野生型钙调蛋白相比，变异型钙调蛋白优先与RyR2结合，反而促进了来自肌小泡体的钙泄漏。明确了CALM基因变异引起重症心律不齐的机制。此外，临床使用的抗心律不齐药（纳曲酮、柔卡尼）在患者IPS细胞来源的心肌细胞中显示出抗心律不齐的效果。

提示钙调蛋白变异对中枢神经系统有影响​

此次的研究，是有关钙调蛋白关联CPVT的首次的疾病iPS细胞模型的报告，关于疾病发病机制和抗心律不齐药的药效的见解，被认为对实际的患者诊疗和根据原因基因的精密医疗「前列腺素·医疗」的开发贡献很大。另外，具有该基因变异的2个病例，除了重症心律不齐之外，还具有神经发育障碍。因此，提示钙调蛋白变异对中枢神经系统也有影响。研究小组称，今后将以开发新的治疗方法、对神经细胞的解析等还原给患者诊疗为目标进行研究。

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