JMT日本医疗——发现难治性脑动脉瘤相关的重要基因变异，期待开发分子靶向药物②

点击量：69   日期：2023-07-18 13:16    编辑：JMT日本医疗

目前，脑动脉瘤的治疗方法只有开颅手术和血管内导管治疗这两种选择。特别是巨大、大型血栓化纺锤状脑底动脉瘤，如果不进行特别治疗，预后极其不良。一旦发病，由于脑干破裂、脑干梗塞、脑干功能不全，平均5.5年就有91%的人死亡，剩下的9%也会有严重的后遗症。没有确立的外科治疗，即使结合各种外科措施，治疗后能够独立生活的病例占65 ~ 73%，预后不良的占3 ~ 15%，死亡的占20 ~ 24%。

65个病例的脑动脉瘤样本，包括NF-κB通路在内的405个基因发现了体细胞基因变异

此次研究小组致力于研究纺锤状动脉瘤和囊状动脉瘤病理的新知识。首先，使用新一代测序仪，对外科手术时摘除的人类脑动脉瘤样本（65个病例）进行了全面的基因分析，发现405个基因发生了体细胞基因变异（以下简称变异）。这是首次确认PDGFRβ基因以外的基因与脑动脉瘤之间的关联性。此外，他们运用包括通路分析在内的各种基因相关分析方法，分析了405个基因之间的关系，发现其中112个基因的变异与脑动脉瘤的发生相互关联。而且，这些基因变异大多是癌症相关基因，特别是在高频率（占分析样本的92%）中出现变异的16个基因与“NF-κB信号通路”有关，该信号通路与炎症反应和肿瘤形成有关。另外，在这16个基因中，纺锤状动脉瘤和囊状动脉瘤都有6个基因的变异。

难治性脑动脉瘤，肺皮质细胞发生PDGFRβ基因变异

研究还发现，最难治性的脑动脉瘤中选择性地发生了PDGFRβ基因变异。将脑动脉瘤样本的临床数据与基因分析结果相对照发现，11例预后不良的梭状动脉瘤病例中有4例（约36%）伴有PDGFRβ基因变异。另外，至今为止没有关于变异的报告的囊状动脉瘤中，最难治性的20mm以上的大型·巨大囊状动脉瘤（最大直径10mm以上被定义为大型，最大直径25mm以上被定义为巨大）中，3个病例中有2个病例（约67%）被定义为PDGFRβ发生了基因的变异。

接着，对存在变异的动脉瘤样本的哪个细胞发生了PDGFRβ基因变异进行了调查，结果确认了位于动脉瘤外膜侧的、被认为是血管壁干细胞的肺细胞发生了较多变异。PDGFRβ是受体酪氨酸激酶的一种，一旦发生变异，自身磷酸化就会亢进并被激活，从而影响位于信号通路下游的基因的表达。在PDGFRβ基因变异的梭状动脉瘤和囊状动脉瘤两种类型的脑动脉瘤组织中，可以确认这种伴随着自我磷酸化的脑动脉瘤的增殖和肥厚。此外，在这些样本中，PDGFRβ基因以及炎症相关基因的表达也出现了亢进。

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