JMT日本医疗——诱导性多能干细胞来源小脑神经细胞移植试验，确认活体和轴索伸长①

点击量：3442   日期：2023-09-13 11:35    编辑：JMT日本医疗

影响日常生活的小脑性运动失调，小脑皮质的浦肯野细胞受损

日本关西医科大学于9月4日宣布，将从人类诱导性多能干细胞分化诱导的小脑神经细胞移植到小脑变性模型小鼠体内，明确了小脑细胞的轴突会从小脑存活的细胞中伸长。同时，由于干细胞的过度增殖而引起的肿瘤化是分化后期的神经衰弱。研究表明，通过使用γ-secretase抑制剂、纯化前体细胞，可以对其进行抑制。

该研究由东京大学iPS·干细胞应用医学讲座的六车惠子教授、理化学研究所生命功能科学研究中心、京都大学研究生院生命科学研究科等人组成的研究小组进行。研究成果在线发表在《Experimental Neurology》上。

小脑在哺乳类的中枢神经系统中所占的区域仅次于大脑，负责控制身体的灵活活动。如果小脑功能受到损伤，就会引起小脑性运动失调症，导致无法正常走路、走路不稳、手抖等日常生活中不可缺少的运动功能出现问题。这些症状也被认定为小脑肿瘤和小脑梗塞，但作为代表性的神经疑难病，脊髓小脑变性症被列举。主要是小脑和与小脑联系并工作的部位（脊髓、延髓、桥等）的神经细胞选择性地变性、脱落的疾病，据说在日本约有2万名以上的患者。遗传性约占1/3，许多致病基因变异已被鉴定，但发病机制的详细情况不明，是一种需要开发有效治疗方法的神经疑难病。

小脑中有被称为“皮质”的层结构，小脑皮质由浦肯野细胞、颗粒细胞、高尔基细胞等多个神经细胞构成。其中最核心的神经细胞是浦肯野细胞。它是小脑皮质中唯一的输出细胞，对浦肯野细胞的突触输入及其调节对运动的控制、学习、记忆至关重要。如果浦肯野细胞受损、变性、脱落，就会出现小脑性运动失调症状。

将分化的浦肯野细胞移植到病态小鼠的小脑中

研究小组发现，在浦肯野细胞特异性表达的基因L7/PCP2的启动子控制下，表达异常伸张的CAG重复序列的变性小鼠（L7Q64C Tg）作为浦肯野细胞变性的病理模型。CAG重复的异常伸张容易引起蛋白质的凝聚，其毒性会产生神经变性。该L7Q64C Tg小鼠的浦肯野细胞发生特异性变性，小脑整体较小，细胞体萎缩。向分子层伸展的树突也缺乏伸展，颗粒细胞也受到二次影响，数量减少。由于浦肯野细胞的变性，出现小脑性运动失调，表现为行走障碍、平衡障碍、摇晃、颤抖等。

研究小组的六车惠子教授于2015年利用SFEBq方法从人多能性干细胞（ES细胞和诱导性多能干细胞）中提取小脑类器官，开发了高效分化诱导浦肯野细胞的方法。在此次的研究中，利用该培养技术，将来自正常人的诱导性多能干细胞分化为小脑细胞，并尝试将其移植浦肯野细胞特异性变性的模型鼠的小脑。

首先，将健康者制作的诱导性多能干细胞分化为小脑类器官，确认了类器官中小脑细胞的特异性标记随着发育依次出现。从目前的研究来看，神经细胞的移植，与成熟的神经细胞相比，未成熟的前体细胞的移植和之后的成熟情况更好。因此，研究小组使用了在分化培养后42 ~ 48天的类器官进行移植，这些类器官的特异标记（KIRREL2、OLIG2等）开始出现在浦肯野细胞前体细胞上。

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