JMT日本医疗——阐明遗传性神经性皮肤萎缩症的发病机制，部分髓磷脂蛋白零变异①

点击量：2333   日期：2023-09-28 11:43    编辑：JMT日本医疗

MPZ对髓磷脂的形成至关重要，基因变异引起CMT的机制尚不明确

横滨市立大学9月26日宣布，明确了作为遗传性神经性肌萎缩症（Charcot-Marie-Tooth Disease：CMT）的致病蛋白质之一的髓磷脂蛋白零粘附脂质双层膜的机制以及CMT变异对MPZ功能和结构的影响。

该研究由该研究生院生命医科学研究科功能构造科学研究室的坂仓正义副教授、高桥荣夫教授、高能加速器研究机构的田边干雄特任副教授、产业技术综合研究所的三尾和弘实验室组长等研究小组进行。研究成果刊登在《Structure》上。

髓磷脂是神经信号在轴突高速传递时不可缺少的由细胞构成的电绝缘体。末梢神经系统的髓磷脂是由施万细胞在轴突周围层层缠绕而形成的。由此产生的细胞膜（脂质双层膜）的多层，成为电气绝缘功能的主体。髓磷脂的脂质双层膜多层是由存在于膜中的MPZ粘合膜与膜而形成并维持的。

由于编码MPZ的基因DNA的错误意识变异，构成MPZ的氨基酸残基中的一种被替换为其他种类的氨基酸的话，髓磷脂就不能正常形成，就会出现CMT这种神经疾病。CMT是一种不治之症，其发病机制尚未完全查明，到目前为止还没有开发出有效的治疗方法和治疗药物。作为阐明CMT发病机制的第一步，该研究小组明确了MPZ以怎样的机制粘附膜，以及引起CMT的氨基酸残基置换如何引起MPZ的变化。

用X射线晶体结构分析法确定MPZ-ECD的立体结构，确认两种类型的8聚体形成

MPZ是一种单次跨膜蛋白，在细胞外具有与免疫球蛋白结构非常相似的域（细胞外域：ECD）。在此次研究中，为了从原子层面理解MPZ的膜粘附机制，首先通过X射线晶体结构分析法确定了人源MPZ- ecd的立体结构。晶体中的ECD形成环状四聚体，再形成四聚体横向排列的trans-8聚体和纵向排列的head-to-head-8聚体两种八聚体结构。这两种类型的8聚体，从其形状考虑都可以粘合膜，但是在实际的膜粘合场中哪个更重要，仅从得到的结构无法判断。

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