JMT日本医疗——阐明胃粘膜上皮到肠上皮化生的过程，从空间+单细胞基因表达②

点击量：3389   日期：2023-10-27 10:41    编辑：JMT日本医疗

从连接上皮细胞和肠上皮化生细胞的细胞群中鉴定新的干细胞标记LEFTY1

在上皮细胞的分中，在鉴定了已知的细胞种类之后，进行trajectory分析，发现存在连接正常胃的上皮细胞和肠上皮化生的细胞之间的“Linking cell”。从基因表达模式的分析结果来看，该细胞群的干细胞性比其他细胞高，特征性地表达了LEFTY1基因。迄今为止，已知LGR5或CD44等基因作为胃的干细胞标记，但在“Linking cell”中LEFTY1更特异性地表达，LEFTY1作为新的干细胞标记是有意义的。另外，为了研究LEFTY1阳性细胞的功能，使用LEFTY1报告小鼠（LEFTY1-CreeRT2:Rosa26-tdTomato）进行了细胞系谱追踪分析，结果显示，在药剂性诱导胃粘膜障碍的胃粘膜中，LEFTY1阳性细胞产生再生上皮细胞，作为干细胞或前体细胞发挥作用。像这样，在数据驱动型研究中新鉴定干细胞标记成功的研究至今为止几乎没有报道，可以认为本次研究的分析方法非常准确。

鉴定与胃上皮细胞肠上皮化相关的成分

在成纤维细胞的分析中，根据特征性基因表达的模式鉴定了6种亚群。对成纤维细胞亚群与肠上皮化生的关联进行了调查，特别是PDGFRA·BMP4·WNT5A阳性成纤维细胞的增加，在胃上皮细胞的肠上皮化之前产生。另外，作为小肠·大肠的单细胞RNA-seq数据库的Gut Cell Atlas（https://www.gutcellatlas.org/）相比，发现在胃的成纤维细胞中特异性地表达了BARX1和TRPA1的基因，这些表达即使转移到肠上皮化生中也维持着。从该结果可以设想，胃特异性成纤维细胞在肠上皮化生的成立中的作用非常大。

表层向肠上皮化生细胞变化时，在转移部LEFTY1过度表达

接着，在胃粘膜组织中以1细胞水平的分辨率进行空间基因表达分析，明确了用单细胞RNA-seq鉴定的各细胞在组织内存在于何处。其中，即使粘膜深层保持正常胃上皮细胞，表层在向肠上皮化生细胞变化的组织（不完全型肠上皮化生）中，在其转移部被鉴定为干细胞标志物的LEFTY1部分过度表达。即，提示LEFTY1阳性细胞的增殖参与肠上皮化生的发生素地。另外，定量评价各细胞间的距离，确认了上述PDGFRA、BMP4、WNT5A阳性成纤维细胞在肠上皮化生区域表层特异性地增加。此外，对肠上皮化生上皮与PDGFRA、BMP4、WNT5A阳性成纤维细胞的相互作用进行了配体受体分析，发现与细胞增殖、分化相关的NRG1-ERBB3信号和WNT5A–FZD5信号很重要。

各胃细胞的炎症性变化～致癌的网罗性数据，期待详细的病态阐明

此次，通过大规模的单细胞RNA-seq·空间基因表达解析，新的胃的上皮干细胞的特征，肠上皮化生和成纤维细胞的相互作用被阐明了。研究小组说：“这个网罗性的数据被认为是加深从胃的分化，经过炎症性变化到致癌的理解的基础。今后，期待在更详细的病态阐明以及预防·治疗的研究中应用。”

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