JMT日本医疗——慢性肾脏病导致认知功能低下，血脑屏障的障碍和不溶的蛋白质相关②

点击量：1085   日期：2023-11-06 10:05    编辑：JMT日本医疗

建立的CKD小鼠，确认脑中不溶性的牛磺酸蛋白等增加

研究小组首先建立了致病CKD的疾病模型小鼠，行为实验显示CKD小鼠的近期记忆力下降。其次，根据以阿尔茨海默病为首的神经变性疾病发生各种各样的不溶化蛋白质的积蓄的事，从有健康的肾脏的老鼠和CKD老鼠分别抽出了脑的海马。通过盐溶和盐析分为可溶性分馏和不溶性分馏，分别进行蛋白质组分析。进行CKD脑的不溶性蛋白质组分析的结果，发现在阿尔茨海默病中也发现的与不溶性的牛磺酸蛋白质和RNA剪接相关的蛋白质组增加。通过西部阻断的验证，确认了在海马、大脑皮质中也不溶化的磷酸化牛磺酸蛋白在CKD小鼠中增加。

在CKD小鼠中，IgG从血液中超过BBB流入脑实质

作为蛋白质组分析的另一个值得关注的观察结果，在可溶性和不溶性划分中，在CKD小鼠群中免疫球蛋白的重链增加。这表明由于BBB的功能障碍，物质的透过性亢进。通过西部阻断，确认了CKD脑中免疫球蛋白G（IgG）增加。在脑内产生的IgG的信使RNA表达量没有差异，血液中的IgG浓度也没有差异，因此发现IgG从血液中流入脑实质。在灌注血液除去的基础上实施荧光免疫染色，在CKD小鼠脑中，IgG沉积在脑间质的血管内皮细胞下，与外源性给药的埃文斯蓝色素也部分一致。从这些结果可以认为，患有CKD的小鼠发生了BBB的功能障碍，结果IgG和埃文斯蓝色素超过BBB泄漏到了脑中。

由于承担BBB紧密结合和粘接结合的蛋白质量、尿素对MMP2的活性化而降低

BBB的主要构成细胞的血管内皮细胞也被称为上皮细胞（组织表面侧的细胞的总称）。上皮细胞通常由粘附结合（紧密连接，TJ）和粘附结合（特定连接，AJ）共同，使细胞的侧面相互牢固地粘附而形成屏障。BBB也是重要的结构。当进行荧光免疫染色时，作为TJ构成蛋白的克劳丁5、作为AJ构成蛋白的PECAM-1（CD31）、作为基底膜的构成蛋白的4型胶原的表达量均在CKD小鼠中降低。为了研究该机制，使用小鼠脑血管内皮细胞（bEnd.3）给予多个尿毒症性物质。于是，通过尿素的给药，克劳丁5和CD31的蛋白质表达量以剂量依赖性降低。研究小组着眼于以克劳丁5、CD31、4型胶原等BBB构成蛋白质组为基质的蛋白质分解酶MMP（matrix metalloproteinase，MMP），特别是在不溶性蛋白质组分析中也很受欢迎的MMP2。

在CKD小鼠的血清给药下培养的bEnd.3细胞中，进行明胶酶酶促成像确认MMP2的活性亢进，在荧光免疫染色中，发现CKD小鼠脑的血管内皮细胞的MMP2表达量增加。在bEnd.3细胞中，通过施用MMP抑制剂还证实，通过施用尿素降低的衣原体5的蛋白表达量得到改善。从这些结果可以看出，伴随尿素激活MMP2的BBB构成蛋白质组的分解与CKD中的BBB透过性亢进有关。

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