JMT日本医疗——开发aAVC疫苗和IL-2的联合疗法，期待提高进展期癌患者的生存率③

点击量：3586   日期：2023-11-14 10:16    编辑：JMT日本医疗

为了阐明抗肿瘤效果的机理，用表达了OVA抗原的aAVC-OVA代替aAVC-WT1，对治疗后给予IL-2Cx的白血病小鼠模型的免疫细胞数量进行了分析。其结果，关于掌管自然免疫的自然杀手T（NKT）细胞，与aAVC-OVA单独给药组相比，IL-2Cx（S4B6）联合组、IL-2Cx（JES6）联合组均发挥抗肿瘤效果的干扰素γ（IFN-γ）产生性的NKT细胞增加了。关于NK细胞，IL-2Cx（S4B6）联合组显著增加，特别是处于分化中间阶段的NK细胞（具有增殖能力和细胞伤害活性）明显增多。另一方面，关于掌管获得免疫的CD8阳性T细胞，IL-2Cx（S4B6）联合群也显著增加。这些结果显示，在IL-2Cx（S4B6）联合群中，能够攻击癌细胞的效应细胞（NK细胞、NKT细胞、CD8阳性T细胞）被显著扩增，能够诱导强有力的抗肿瘤效果。

如果给予aAVC，活性化了的各自的效应器细胞的IL-2受体象表达给药前没有表达的CD25和CD122一样地表达图形变化。该IL-2受体的表达模式随时间的变化和效应细胞数的增加显示出一致性。

并且，对效应器细胞的质量进行了分析。在aAVC-OVA单独给药组和IL-2Cx（JES6）联合组中，受到抗原刺激而活性化，具有细胞伤害活性的效应器CD8阳性T细胞（CD44high CD62L-）被优势诱导。与此相对，IL-2Cx（S4B6）联合群中，主要是记忆免疫T细胞的一种，诱导了接近自我复制能力高的中央记忆CD8阳性T细胞（CD44high CD62L+）的类型（图2A上段）。从其他表型来看，IL-2Cx（S4B6）联合组中，诱导出了能够分化为“干细胞样记忆免疫CD8阳性T细胞”（KLRG1-CD127+CXCR3+CD27+Sca-1+）这一长期持续发挥功能的效应细胞群（图2A下段）。

调查了与IL-2Cx（S4B6）联合组的干细胞样记忆免疫CD8阳性T细胞有关的转录因子，发现转录因子TCF1强烈表达，TCF1与干细胞样记忆免疫CD8阳性T细胞的诱导有关（图2B）。实际上，分析抗原特异性CD8阳性T细胞，IL-2Cx（JES6）联合组在短时间内与aAVC-OVA单独给药组相比发生了3倍以上的T细胞应答，但经过约60天后，与aAVC-OVA单独给药组下降到相同程度。另一方面，IL-2Cx（S4B6）联合组在短时间内发生了aAVC-OVA单独给药组的约8倍的T细胞应答，并且即使经过160天，2倍以上的记忆免疫CD8阳性T细胞也持续（图2C）。

图2 各小鼠治疗组的效应细胞质量分析结果

A. 在代替aAVC-WT1表达OVA抗原的aAVC-OVA单独给药组和IL-2Cx联合组中，通过流式细胞仪测定了各治疗组脾脏CD8阳性T细胞的表型。上层表示CD44和CD62L，下层表示Klrg1和CXCR3的表达。如红框所示，在IL-2Cx（S4B6）联合组中，诱导了自身复制能力高、能够长期持续地供给效应器CD8T细胞的干细胞样记忆免疫CD8T阳性细胞。

B.显示在每个治疗组中脾脏CD8阳性T细胞的转录因子TCF1的表达。IL-2Cx（S4B6）联合组中TCF1表达明显。

C.OVA特异性CD8阳性T细胞（端粒阳性细胞）的外周血中的细胞频率经时测定。IL-2Cx（JES6）联合组（水色线）在短时间内显示出aAVC-OVA单独给药组（黑线）的3倍以上的细胞频率，但经过60天左右，与aAVC-OVA单独给药组基本没有变化。IL-2Cx（S4B6）联合组（红线）在短时间内显示出aAVC-OVA单独给药组的约8倍的细胞频率，即使经过160天也持续了2倍以上的记忆免疫。

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