JMT日本医疗——发现抑制大肠癌转移的治疗靶点候补分子「THBS1」

点击量：5517   日期：2023-11-16 10:43    编辑：JMT日本医疗

日本京都大学2023年10月27日宣布，着眼于癌细胞和肿瘤中的癌细胞以外的组织和细胞（肿瘤间质）的相互作用，发现了名为“Thrombospondin-1:THBS1”的蛋白质在高恶性度大肠癌的转移形成中起着重要的作用。该研究由该大学研究生院医学研究科消化器官内科的妹尾浩教授、中西佑贵助教、尾松万悠纪研究员等研究小组进行。研究成果在线刊登在《自然通讯》上。

大肠癌的患者人数和死亡人数正在增加，开发新的治疗战略的必要性正在提高。作为预后不改善的主要原因之一，具有高转移能力和治疗抵抗性的“恶性度高”大肠癌占全体的约20%。这种类型的大肠癌含有很多肿瘤间质，提示肿瘤间质可能与癌症的高恶性化有关。但是，肿瘤间质由各种各样的成分构成，其中很多至今还没有被阐明，现状是与新的治疗战略的开发相关的发现有限。本次研究为了找到新的治疗靶点，关注肿瘤间质内存在的细胞外基质蛋白THBS1，详细分析了其对癌症进展的影响。

发现在肿瘤间质中特异性表达的THBS1，在敲除小鼠中确认抑制肿瘤转移

首先对人大肠癌进行组织染色，发现THBS1在肿瘤间质中特异性表达。为了理解THBS1的作用，通过将小鼠的大肠癌细胞移植到小鼠的大肠中，制作了模仿人类癌症进展和转移的模型，使用没有THBS1表达的小鼠（THBS1敲除小鼠）进行了实验。结果发现，在THBS1敲除小鼠的肿瘤中，抑制了向肝脏和淋巴结的转移，也改善了生存期。对THBS1敲除小鼠的癌组织进行分析后发现，肿瘤内活性化的免疫细胞（细胞障碍性T细胞）正在增加，这可能是抑制转移的理由。为了确认这个假说，进行了除去免疫细胞的实验，结果再次发现了转移。由此可知，THBS1通过抑制免疫细胞的作用而促进转移形成。

由CXCL12诱导到肿瘤的骨髓细胞高表达THBS1

此外，分析肿瘤中单个细胞的基因表达数据以阐明THBS1是由哪个细胞分泌的。结果显示，肿瘤内的一种骨髓系细胞表达最多的是THBS1，这可能是THBS1的分泌源。骨髓系细胞发生在骨髓中，然后转移到肿瘤中的细胞。通过骨髓移植，制作具有用荧光色素标记、能够追踪移动的骨髓细胞的小鼠，使其形成肿瘤后，实际上骨髓系细胞被召唤到肿瘤内，确认该细胞表达THBS1。此外，在THBS1敲除小鼠中移植正常小鼠骨髓细胞后，再次发现转移。由此可知，从骨髓呼出的细胞分泌的THBS1对转移形成很重要。从治疗的角度，研究了诱导该骨髓来源细胞的因子，发现CXCL12这种蛋白质具有诱导分泌THBS1的细胞的作用，表明CXCL12的抑制可以抑制转移。根据本次研究的结果，明确了骨髓在大肠癌转移中的重要性，并且，THBS1的阻碍有可能成为抑制癌转移的新的治疗方法。

作为THBS1的阻碍、新的转移抑制治疗的靶向有希望

有无转移对癌症的预后有很大影响。在伴有远处转移的情况下，手术根治治疗困难，主要采用化疗。如果有预防转移的手段，可以手术的患者的幅度会增加，可以期待与现有的治疗方法相结合的效果会提高。本次研究表明，以THBS1为靶向的治疗有望成为新的转移抑制法，为大肠癌的治疗战略开拓了新的道路。并且，已知THBS1在其他高恶性度的癌种中也强烈表达。因此，本次研究的成果不仅可以应用于大肠癌，还可以应用于其他癌症的转移抑制治疗方法的开发。研究小组表示：“作为今后的展望，将推进THBS1的阻碍法的有效方法的开发和对各种癌症的应用的研究。” 

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