JMT日本医疗——「细胞竞争」对大肠癌等的浸润的影响①

点击量：1722   日期：2023-12-06 09:48    编辑：JMT日本医疗

日本东京理科大学2023年11月22日宣布，人类大肠癌中好发的Wnt和Ras信号阶段性活性化的上皮组织中细胞竞争的功能发生了变化，促进了间质内弥漫性浸润的癌细胞的产生。该研究由该大学生命医学研究所癌症生物学部门的昆俊亮副教授、研究生院生命科学研究科博士过程3年的中井一贵等人的研究小组进行。研究成果在线刊登在《自然通讯》上。

细胞竞争是指当性质不同的上皮细胞共同存在时，对生物体具有相对高适应度的细胞作为胜者细胞存活，另一方作为败者细胞被排除的现象。这种细胞竞争的生理作用之一是周围正常上皮细胞识别并排除因基因变异而癌变的细胞。迄今为止，研究小组已经报告，当癌原基因Ras的活化突变体在上皮细胞层的少数细胞中表达时，由于与相邻的正常上皮细胞的细胞竞争，Ras突变细胞被排除为作为败者细胞被挤出管腔侧。因此，细胞竞争在广泛的领域中受到关注，因为它承担着排除偶发性产生的癌变细胞的抗肿瘤功能。

通常，为了使正常细胞致癌，多个基因的变异阶段性地积累（多阶段致癌），但在该过程中细胞竞争的功能如何变化还不清楚。众所周知，人的大肠癌通过APC基因的功能不全，Wnt信号活性化，之后Ras信号活性化，癌症取得进展。因此，研究小组研究了APC→Ras的基因变异积累对细胞竞争的影响，调查了细胞竞争在实际致癌过程中的作用。

APC缺损下的活化Ras突变细胞，因细胞竞争而偏离基底膜浸润

首先，通过将以前产生的他莫昔芬的剂量依赖性地激活的Ras变异（RasV12）细胞的产生频率能够调整的“细胞竞争小鼠模型”与全身APC基因缺失的小鼠相结合，在肠道研究了Wnt信号激活的上皮层的RasV12细胞的排除率。在野生型小鼠单独产生RasV12细胞的情况下，由于细胞竞争，大部分RasV12细胞被排除到管腔中，但在APC缺损的肠道中出现的RasV12细胞脱离到基底膜，浸润的细胞数增加。

接着，为了验证APC/RasV12细胞的基底膜浸润是否以细胞竞争依赖性的方式发生，使用肠道风琴进行了实验。在来自APC缺损小鼠的肠道有机质中，通过低浓度他莫昔芬在马赛克中表达诱导RasV12变异时，观察到偏离基底侧的细胞，而通过高浓度他莫昔芬高频率地产生RasV12细胞时，向管腔或基底侧的偏离率显著降低。结果表明，当周围被APC缺损细胞包围时，APC/RasV12细胞是非自主的，即由于细胞竞争而偏离基底侧。

接着，为了追踪浸润到基底膜的APC/RasV12细胞之后的命运，观察了给予他莫昔芬36天后的肠道，结果癌细胞浸润到肌层深部，进而选择性地侵袭淋巴管，高频率地转移到肠道膜淋巴结。这些结果表明，当APC缺失激活Wnt信号时，发生细胞竞争的功能改变，RasV12细胞向间质内弥漫性浸润，产生恶性程度高的癌细胞。

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