JMT日本医疗——「细胞竞争」对大肠癌等的浸润的影响②

点击量：5880   日期：2023-12-06 09:49    编辑：JMT日本医疗

Wnt活性化β-catenin变异体也确认Ras变异细胞的细胞竞争依赖性浸润

 

接着，为了阐明Wnt信号活化引起的RasV12细胞弥漫性浸润的分子论机制，在培养细胞的体系中再现了在上述小鼠中观察到的现象。与APC缺损一样激活Wnt信号β-catenin的N末端缺失突变体（β-catΔN）的细胞株（β-catΔN细胞）和表达该变体并依赖四环素表达RasV12的细胞系（β-catΔN/RasV12细胞）。β-catΔ单独培养N/RasV12细胞时，变异细胞停留在上皮层内β-catΔ与N细胞混合培养（β-catΔN/RasV12细胞：β-catΔN细胞=1:50），约半数左右的变异细胞向基底侧脱离。由此可知，与小鼠一样，变异细胞以细胞竞争依赖性浸润弥漫性。

 

APC/RasV12细胞弥漫性浸润，NF-κB的MMP21表达增加很重要

 

进一步混合培养β-catΔ通过转录组分析N/RasV12细胞中基因表达的变化，发现作为基质金属蛋白酶（MMP）之一的MMP21显着增加。实际上，当观察MMP21的表达时，MMP21的表达在培养细胞、肠道有机质和小鼠肠道的所有实验体系中以细胞竞争依赖性的方式增加。此外，当引入MMP21敲除小鼠时，APC/RasV12细胞的浸润率显著降低，这证明MMP21是控制APC/RasV12细胞弥漫性浸润的分子之一。

 

为了寻找主导MMP21表达增加的因子，对上述转录组的数据进行了详细分析，结果发现NF-κ发现B信号被激活。所以NF-κ当抑制B信号时，抑制了细胞竞争依赖性MMP21的表达增加。此外，NF-κ由于发现作为B复合体的子单元之一的p65直接与MMP21的启动子区域结合，因此NF-κB信号的激活导致MMP 21的表达直接增加。

 

NF-κB信号规定偏离方向的可能性，因阻碍抑制基底膜浸润

 

有趣的是，NF-κ当抑制B信号时，抑制癌变细胞的基底膜浸润，相对地向管腔侧的脱离率增加，因此NF-κ强烈提示B信号是决定癌变细胞偏离方向性的中心因素。进一步分析的结果，RIG-I和TLR3等自然免疫系的分子在NF-κB信号也被激活。

 

初期大肠癌患者标本，NF-κB、Wnt、MAPK信号与MMP21表达增加正相关

 

最后，使用初期大肠癌的临床标本进行分子病理学分析。结果，与正常部相比，肿瘤部的MMP21、核内p65（NF-κB信号指标）、核内β-catenin（Wnt信号的指标）、磷酸化ERK（MAPK信号的指标）的表达增加。另外，MMP21表达和核内p65、核内β-由于catenin、磷酸化ERK的表达正相关，因此在Wnt和MAPK信号激活的人的初期大肠癌中，NF-κ这表明B-MMP21路径在其发展中起着重要的作用。

 

期待以细胞竞争这个新的视点的癌治疗战略

 

本次研究表明，在Wnt信号激活的上皮层，激活的Ras突变细胞利用细胞竞争浸润弥漫性。研究小组说：“抑制癌细胞所具有的浸润能力对制止癌症有很大的贡献，因此今后有望确立站在细胞竞争的立场上的新的癌症治疗战略。”

 

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