JMT日本医疗——阐明自身免疫性疾病的部分发病机制，为系统性红斑狼疮和SS的治疗提供新思路

点击量：4028   日期：2024-02-27 10:51    编辑：JMT日本医疗

京都大学于 2 月 9 日宣布，在通过生成线性泛素链（线性链）激活免疫细胞的过程中发挥重要作用的复合泛素连接酶 "LUBAC "与系统性红斑狼疮（SLE）和斯约格伦综合征（SS）的发病有关。 这项研究由该校医学系研究科的特定助教富世谷康博、研究生门羽启一郎、岩井和博、森信昭夫等人组成的研究小组，以及理化学研究所的组长寺尾千夏等人组成的联合研究小组共同完成。 研究成果发表在《JCI insight》上。

 

系统性红斑狼疮和系统性骨质疏松症是典型的自身免疫性疾病，女性患者占绝大多数，其特征是免疫细胞过度激活导致对自身成分的免疫反应，但这两种疾病的病因尚不清楚。

 

该研究小组之前发现了 LUBAC 泛素连接酶复合物和由 LUBAC 特异性生成的线性泛素链，并揭示了这些泛素链可诱导 NF-κB 的活化，而 NF-κB 在免疫细胞的活化中发挥着核心作用。 最近研究发现，抑制 LUBAC 亚基之一 HOIL-1L 的酶活性，可显著增强 LUBAC 生成的线性泛素链，并激活免疫细胞。

 

LUBAC功能增强 < 线性泛素链信号增强 < 小鼠SLE/SS样疾病的发生

 

研究小组着眼于免疫细胞的激活会导致自身免疫性疾病的发生这一事实，开始了分析LUBAC功能增强与自身免疫性疾病之间关系的研究。

 

首先，通过详细观察因HOIL-1L酶活性缺失而导致LUBAC功能增强的小鼠，发现雌性小鼠主要表现为角膜损伤。 进一步研究发现，泪腺损伤伴有异常的免疫细胞聚集和特征性自身抗体，这些发现可诊断为斯约格林综合征。

 

在人类中，斯约格伦综合征通常与系统性红斑狼疮并存，但在缺乏 HOIL-1L 活性的小鼠中，与在人类中一样，也发现了系统性红斑狼疮特有的免疫复合物沉积性肾炎（狼疮性肾炎）和系统性红斑狼疮特有的自身抗体，其中以女性居多。 此外，还观察到这两种疾病特有的免疫球蛋白升高和淋巴结病，这表明 LUBAC 功能亢进导致线性泛素链信号增强，从而导致小鼠患上系统性红斑狼疮和 SS 类疾病。

 

HOIL-1L中的特定SNV在系统性红斑狼疮患者中显著累积并增强LUBAC功能

 

该研究小组发现，单个氨基酸突变可取消 HOIL-1L 的酶活性，酶活性降低的 HOIL-1L 单个位点可导致小鼠出现自身免疫性疾病样症状，因此推测 HOIL-1L 中的单个氨基酸突变也可能导致人类系统性红斑狼疮和 SS 的发生。 因此，我们在 HOIL-1L/RBCK1 基因中寻找单核苷酸多态性/突变（SNPs/SNVs），假设 HOIL-1L 中的单个氨基酸突变可能导致人类系统性红斑狼疮和 SS 的发病。

 

研究人员发现，吸引 HOIL-1L R464H 突变的 SNV（rs774507518）会通过降低 HOIL-1L 酶的活性来增强 LUBAC 的功能。 此外，研究人员还发现诱导 HOIL-1L R464H 突变的 SNV（rs774507518）在一组系统性红斑狼疮患者中显著累积，这在世界上首次证明 HOIL-1L/RBCK1 是系统性红斑狼疮的新型疾病易感基因，而 LUBAC 功能的增强是人类系统性红斑狼疮发病的原因之一。 该研究在世界上首次表明，LUBAC功能是一种新型的系统性红斑狼疮疾病易感基因，LUBAC功能增强有助于人类系统性红斑狼疮的发展。

 

抑制 LUBAC 功能可能带来治疗系统性红斑狼疮的新方法

 

这项研究揭示，LUBAC 功能亢进导致线性泛素链形成增加，从而激活炎症信号，导致系统性红斑狼疮这种最常见的自身免疫性疾病的发生。

 

研究小组说：“基于这些结果，我们认为抑制LUBAC的功能可以开发出治疗系统性红斑狼疮的新疗法，目前我们正致力于开发LUBAC抑制剂。”

 

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