JMT日本医疗——从iPS病理模型中发现的多囊肾候选疗法的前期P2试验开始①

点击量：4206   日期：2024-03-11 11:09    编辑：JMT日本医疗

2024年2 月 29 日，京都大学 iPS 细胞研究所（CiRA）宣布，RAR激动剂tamivarotene 已被选为治疗常染色体显性多囊肾病（ADPKD）的开发产品，并已开始在 ADPKD 患者中进行早期 II 期临床试验。该研究由京都大学的一家新公司 Regeneflo Corporation、特定中心讲师 Shinichi Mae（Regeneflo 科学顾问）和 CiRA 增殖和分化机制研究部的 Kenji Osafune 教授（Regeneflo 主任兼首席科学顾问）组成的研究小组进行。试验于去年12月开始，目前已有少数患者接受了治疗。

ADPKD 是一种进行性难治性疾病，肾脏中会形成大量囊肿，导致终末期肾衰竭，需要进行透析或肾移植。但主要来自集合管。托伐普坦是精氨酸加压素2型受体（AVPR2）的拮抗抑制剂，该受体在集合管中特异性表达，是目前唯一获准治疗ADPKD的药物，但不能阻止疾病的进展。托伐普坦还能抑制肾集合管中血管加压素对水的重吸收，因此具有利尿作用，这就需要每天大量饮水。

自托伐普坦上市以来，世界各地的制药公司一直在开发新的 ADPKD 治疗药物，但还没有一种药物在日本、美国或欧洲获得批准。 已经对一些与托伐普坦作用机制相同的新药以及一些作用机制不同的新药进行了临床试验，但迄今为止，还没有一种药物的疗效和安全性在人体中得到验证。 这些药物在 ADPKD 中的开发大多已经停止，因此非常需要新的治疗方案。

确定“RAR 激动剂”作为 iPS 细胞衍生病理模型的潜在治疗药物，选择之前已批准用于 APL 的他米巴罗汀。

该研究小组通过利用 iPS 细胞生成肾集合管器官组织，成功制作了一种难治性疾病多发性囊性肾病的病理模型。 利用这一模型，他们还确定了视黄酸受体（RAR）激动剂作为候选药物，可强烈抑制囊肿的形成。

在这些 RAR 激动剂中，已在日本获准用于治疗复发/难治性急性早幼粒细胞白血病（APL）的他米瓦罗汀被选为治疗 ADPKD 的候选药物。 Tamivarotene 已进行了长期临床试验所需的非临床毒性研究，并且正在进行除 APL 之外的多种适应症（如非小细胞肺癌、骨髓增生异常综合征、急性髓性白血病、胰腺癌、狼疮性肾炎、克罗恩病和阿尔茨海默病）的临床试验。 在人体中的安全性被认为是成熟的，具有在人体中施用 AD 的丰富经验（如正在进行或已完成的临床试验）。

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