JMT日本医疗——癌症免疫疗法，开发不会引起自身免疫副作用的新治疗方法JMT日本医疗——癌症免疫疗法，开发不会引起自身免疫副作用的新治疗方法

点击量：3208   日期：2024-12-10 14:52    编辑：admin

目前尚未开发出从 TME 中仅去除强烈抑制癌症免疫的 Th1-Treg 的方法

 

大阪大学揭示肿瘤中产生精氨酸酶1（ TAM⁺Arg1）Arg1

 

 

肿瘤组织含有肿瘤细胞、免疫细胞、成纤维细胞、血管上皮细胞等，形成肿瘤微环境（TME）。其组成细胞之一调节性T细胞（Treg）是辅助性T细胞（CD4 ⁺ T细胞）的一个亚群（子集），在维持免疫稳态和抑制自身免疫方面发挥着重要作用。在Tregs中，一种称为Th1型Tregs （Th1-Tregs）的子集在肿瘤组织中大量积累并抑制癌症免疫。据说仅去除 Th1-Treg 的方法是安全的，并且不太可能引起目前在癌症免疫治疗中去除（或功能障碍）所有 Treg 时出现的“自身免疫副作用”（免疫相关副作用）。 ，预计将成为癌症免疫治疗的一种有前途的方法。然而，Th1-Treg在TME中大量积累的分子机制仍然很大程度上未知，并且尚未开发出仅去除Th1-Treg的方法。

 

 

验证瘤内巨噬细胞是否参与 Th1-Treg 积累

 

 

另一方面，巨噬细胞是一种先天免疫细胞，对于宿主针对病原体的免疫反应非常重要，但它们也在肿瘤内大量积累。肿瘤内巨噬细胞特别被称为 TAM（肿瘤相关巨噬细胞） ）。先前的研究表明，体内所有巨噬细胞的耗尽会减少 TME 中的 Treg 细胞，这表明巨噬细胞可能参与了 TME 中 Th1-Treg 的高积累。因此，在本研究中，我们构建了一个实验系统，可以准确评估肿瘤内的巨噬细胞，即TAM，而不是整个巨噬细胞是否参与肿瘤内Th1-Treg的积累，并阐明其分子机制的目的。曾是

 

 

去除Arg1 ⁺ TAM 的肿瘤移植小鼠，Th1-Treg 减少，肿瘤生长受到抑制

 

 

鉴于 TAM 的 Arg1 基因表达量高于其他组织中的巨噬细胞，我们开发了一种新的小鼠系统（VeDTR 小鼠），该系统可以标记和去除以两种类型基因表达为特征的任意细胞群。生成针对 TAM 的新鼠标。具体来说，我们通过组合巨噬细胞标记基因Cx3cr1和TAM标记基因Arg1创建了Cx3cr1-Cre/Arg1-Flp/VeDTR小鼠。使用这些小鼠移植肿瘤，并使用白喉毒素仅选择性去除Arg1 ⁺ TAM，结果肿瘤内Th1-Treg的比例下降，此外，癌症免疫被强烈激活，肿瘤增殖受到抑制。

 

 

Arg1 ⁺ TAM 衍生趋化因子 PF4 被认为可诱导 Th1-Treg 分化

 

 

接下来，我们研究了Arg1 ⁺ TAM是否参与诱导Tregs分化为Th1-Treg。结果，在与Arg1 ⁺ TAM的间接共培养组中，Treg分化为Th1-Treg 。

 

 

通过分析诱导 Th1-Treg 分化的Arg1 ⁺ TAM 衍生体液因子，我们确定了一种称为 PF4 的分子（一种趋化因子）作为诱导 Th1-Treg 极化的体液因子。

 

 

此外，为了研究PF4在体内的功能，我们生成并分析了PF4缺陷型小鼠。结果，与野生型相比，PF4缺陷型小鼠肿瘤组织中的肿瘤生长受到抑制，Th1-Treg也受到抑制。肿瘤被抑制的百分比正在下降。

 

 

PF4中和抗体可激活荷瘤小鼠的癌症免疫，但不会激活自身免疫

​

最后，我们创建了一种抑制 PF4 功能的 PF4 中和抗体（#6-1-5），并将其给予荷瘤小鼠，结果肿瘤中 Th1-Treg 的比例降低，癌症免疫力增强。发生激活并抑制肿瘤生长。此外，我们研究了施用 PF4 中和抗体是否会引起自身免疫，并发现当所有 Tregs 被去除时，不会发生免疫细胞激活或相关的体重减轻，这表明高度安全。此外，PF4中和抗体的功效与施用抗CTLA4抗体相当，后者消除了所有Treg细胞（或使其功能失常）。

 

 

PF4抑制Th1-Treg分化且不引起自身免疫，有望成为新的药物靶点

 

研究结果显示，Arg1 ⁺ TAM产生的体液因子PF4可诱导肿瘤内Th1-Treg，通过抑制癌症免疫来促进肿瘤生长。此外，发现抑制PF4可抑制Th1-Treg分化，并且可以安全地抑制肿瘤生长，与去除总Treg相同，且不会引起自身免疫。

 

 

这项研究还表明，抑制 PF4 可以激活癌症免疫并抑制肿瘤生长。 “根据TCGA数据库，肿瘤中PF4的高表达和巨噬细胞的高积累与不良预后相关。因此，PF4是一种新型药物靶点，可用于抗肿瘤免疫治疗而不引起自身免疫。”，该研究组说。

 

 

日本医疗观光株式会社作为一家专业的赴日医疗服务机构，曾服务过数千名患者赴日求医。和一百多家日本医疗机构有合作关系，虽然由于疫情原因，暂时无法去往日本，但JMT一直在为国内患者做实事，因地制宜开展了远程视频问诊、医疗美容院线产品代购等业务，欢迎大家关注咨询。

日本医疗观光株式会社医疗服务团队在日本治疗最前沿奔走。总部位于东京，致力于整合日本优质医疗资源专心专一专注为您提供日本权威名医定制治疗方案，是拥有日本政府官方颁发的医疗身元担保资质(登录号A-015)的企业。

如果您有日本就医的需要，请拨打免费热线 400-161-8586 热线咨询！

也可直接搜索添加下方微信：JMT1557、tao659872。