JMT日本医疗——BMP-9 参与进行性骨化性纤维发育不良 (FOP) 的早期进展

点击量：5986   日期：2024-12-10 14:40    编辑：admin

FOP异位骨化早期可见间充质基质细胞增殖，具体机制尚不清楚。

 

京都大学iPS细胞研究所（CiRA）宣布，在进行FOP（性骨化性纤维发育不良FOP是一种无法治愈的遗传性疾病，骨骼在肌肉、肌腱和韧带中逐渐形成。存在于肌肉等组织中的间充质基质细胞受到刺激而增殖（爆发），转化为软骨细胞，最后形成骨组织（异位骨化）。随着疾病的进展，四肢的活动范围变窄，背部变窄。变得变形。先前的研究表明，ACVR1 基因（参与骨形成的 BMP 受体之一）发生突变，突变的 ACVR1 的功能与正常情况不同，从而导致 FOP 症状。在间充质基质细胞增殖的突发事件中，观察到肌肉组织的破坏、免疫细胞的入侵以及增殖性纤维组织的形成，随后转变为异位骨化。突然发作会导致受影响区域肿胀和疼痛，给患者带来痛苦。

 

该研究小组迄今为止已经从FOP患者的iPS细胞（疾病iPS细胞）中创建了间充质基质细胞，并将其用作疾病模型细胞，以高精度再现FOP患者的躯干细胞。阐明导致骨化的因素并发现抑制骨化的候选药物。在本研究中，我们旨在阐明异位骨化前期的发作机制，以便开发一种治疗方法来抑制 FOP 的早期进展。

 

BMP-9 的发现可促进患者 iPS 细胞产生的间充质基质细胞的增殖

 

 

研究小组首先使用患病的iPS细胞和其中FOP引起的基因ACVR1突变恢复正常的iPS细胞创建了间充质基质细胞（FOP-iMSCs和resFOP-iMSCs），并寻找一种可以让iMSCs增殖更多的配体。

 

通过比较一组称为 TGF-β 超家族的配体对两种类型间充质基质细胞增殖的影响，发现大多数配体都会引起两种类型的增殖或对任何一种都没有增殖作用。是的。另一方面，BMP-9被发现对resFOP-iMSCs具有很强的增殖促进作用。

 

接下来，我们使用可通过给药诱导 ACVR1 突变的 FOP 模型小鼠，研究了 BMP-9 是否也会影响体内突发事件中的细胞增殖。结果证实，在诱导ACVR1突变的FOP模型小鼠中，施用BMP-9的部位出现肿胀，并且间充质基质细胞显着增殖。

 

FOP 模型小鼠心脏毒素导致骨骼肌损伤后 BMP-9 的产生

 

已知 BMP-9 在伤口愈合和组织再生发生的部位表达。因此，当我们使用具有骨骼肌坏死毒性的心脏毒素损伤FOP模型小鼠的肌肉时，我们研究了FOP异位骨化过程中活体中是否真的产生了BMP-9。

 

结果，从施用心脏毒素后第1天到第14天，血清中BMP-9的量逐渐增加，并且在受影响的组织中也观察到表达BMP-9的细胞。给予心脏毒素后第3天，在损伤部位聚集的巨噬细胞中观察到BMP-9，但第7天，BMP-9开始在间充质基质细胞中表达，并且发现异位存在于损伤部位的巨噬细胞中。 14天后骨化进展时的细胞外基质。

 

这些结果表明，在从突发到异位骨化的过程中，BMP-9持续存在于组织中并促进间充质基质细胞的增殖，同时产生BMP-9，这表明行为不同的细胞随着时间的推移而变化。

 

BMP-9缺陷型FOP模型小鼠证实异位骨形成受到抑制

 

 

接下来，他们创建了缺乏 BMP-9 的 FOP 模型小鼠，并研究了在缺乏 BMP-9 的情况下是否会形成异位骨。结果表明，与具有 BMP-9 的类似 FOP 模型小鼠相比，在诱导 ACVR1 突变并施用心脏毒素的 BMP-9 缺陷小鼠中，异位骨形成受到抑制。

 

此外，在 FOP 模型小鼠中，在施用心脏毒素后施用可抑制 BMP-9 活性的抗体可抑制早期病变形成。

 

有望开发出早期抑制 FOP 异位骨化的治疗方法

 

 

在这项研究中，我们利用研究小组开发的疾病模型，例如FOP患者iPS细胞衍生的间充质干细胞和FOP模型小鼠，来研究导致FOP异位骨化早期阶段发作的分子。这揭示了该机制的新部分。研究小组表示：“我们希望这项研究的结果将有助于开发新的治疗方法，以早期抑制 FOP 患者的异位骨化。” 

 

 

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