JMT日本医疗——未知分子可能与甲状腺功能亢进有关；希望开发新的治疗方法

点击量：1652   日期：2024-12-24 11:07    编辑：admin

模型动物制作困难导致新药研发进展缓慢

 

独立创建了甲状腺机能亢进模型小鼠，通过对小鼠甲状腺的详细分析，他们成功识别出甲状腺机能亢进时发生的各种变化，甚至宣布发现了以前未知的变化。某种分子可能与疾病的发生有关。这项研究是由同一大学医学研究生院的山内一郎助理教授、岸本洋副教授和稻垣信也教授（现任小风井田助会长）组成的研究小组进行的。研究结果在线发表在《iScience》杂志上。

 

甲状腺功能亢进症是甲状腺激素分泌过多，引起各种症状和身体机能异常的疾病。格雷夫斯病是主要原因，首先治疗是服用抗甲状腺药物抑制激素分泌。然而，它通常很难治疗，因为它有很多副作用并且可能效果不够。目前使用的药物是20世纪40年代和20世纪50年代开发的，但此后没有新药出现。

 

 

促甲状腺激素 (TSH) 受体的激活是导致甲状腺功能亢进的主要机制之一，格雷夫斯病会产生刺激 TSH 受体的自身抗体。迄今为止，人们已经对开发抑制自身抗体产生的免疫抑制药物进行了研究，但该领域的研究尚未取得进展的原因之一是缺乏合适的实验模型。甲状腺激素的产生需要滤泡结构，但目前还没有使用培养细胞的实验方法可以重现这种结构，而且动物模型也存在缺点，例如甲状腺功能亢进症的发作不稳定。

 

 

稳定诱导甲亢小鼠模型的建立

 

研究小组首先创建了一种新的动物模型。借鉴过去的研究经验，我们引入了一种利用流体动力学方法向小鼠体内产生 TSH 的质粒载体。结果，小鼠体内TSH过量产生，激活甲状腺中的TSH受体，从而可能诱发甲状腺功能亢进症和格雷夫斯病中所见的甲状腺肿大。还证实从诱导治疗次日起可以稳定诱导甲亢至少4周，并将该小鼠建立为甲亢模型小鼠。

 

细胞周期、PI3K/Akt通路、Rap1通路、氧化应激等参与甲状腺肿大

 

利用该模型，通过转录组分析全面研究了甲状腺基因表达的变化。首先，我们研究了目前使用的抗甲状腺药物的作用，发现它们对基因表达的影响很小，这支持了主要机制是抑制与激素产生相关的酶活性的传统理论。接下来，我们继续分析 TSH 受体激活的影响。研究揭示细胞周期、PI3K/Akt通路、Rap1通路、氧化应激等参与甲状腺肿大的机制。

 

尽管 Slc26a4 表达在甲状腺功能亢进症中增加，但并不直接参与。

 

关于甲状腺功能亢进症，当我们研究对甲状腺激素分泌重要的已知分子时，我们发现 Slc26a4 基因的表达增加。然而，即使在Slc26a4基因被敲除的小鼠中，甲状腺功能亢进也是由TSH过量产生引起的，这表明Slc26a4并不直接参与甲状腺功能亢进的发生。结果表明可能存在一种未知分子与甲状腺功能亢进有关，并为未来的研究提供了有趣的结果。

 

 

模型小鼠长期饲养后，甲状腺中出现肿瘤，有助于甲状腺癌治疗方法的发展

 

转录组分析的数据已经公开，因为它将对其他研究有用。希望通过分享本次建立的模型所获得的信息，推动整个领域的研究取得进展。新建立的模型的另一个优点是可以随时稳定诱导甲亢，因此可以应用于多种小鼠。

 

 

“我们相信，通过验证迄今为止一直很困难的甲状腺功能亢进症的治疗效果，我们可以为新治疗药物的开发做出重大贡献。目前，正在发现与甲状腺功能亢进症有关的未知分子。为了识别有趣的是，我们发现，当这种小鼠模型保存很长一段时间时，甲状腺中会出现肿瘤，因此我们希望以一种能够开发甲状腺肿瘤治疗方法的方式继续进行这项研究。甲状腺癌。”研究小组说。

 

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